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慢性咳嗽与P2X受体研究|膜片钳技术|膜片钳服务|膜片钳技术服务

时间:2021-08-31 14:00:39 阅读:979

P2X受体介绍:

ATP配体门控通道P2X受体家族是由同源或异源三聚体组成的非选择性阳离子通道,对Ca2+的通透性大于Na+和K+,P2X受体家族有P2X1-7共7个亚型组成,在外周和中枢神经元传递、平滑肌收缩和炎症中起重要作用,近年来已经发现了几种有效的和选择性的P2X拮抗剂,显示在各种动物模型中是有效的,包括用于内脏器官功能、慢性炎症和神经性疼痛以及炎症的动物模型,近几年研究较为火热的是P2X3拮抗剂治疗慢性咳嗽的临床适应症。

P2X3抑制剂治疗慢性咳嗽的背景:

1996年,Pelleg和Hurt首次证明细胞外ATP是犬肺迷走神经感觉神经纤维有效的激活剂,同时在受试患者中雾化ATP可有效收缩支气管。Pelleg猜测细胞外ATP对于慢性阻塞性肺疾病(COPD)起着重要的调控作用。一些结构/解剖学证据表明,咳嗽反射超敏反应可能是通过P2X3受体特异性介导的,P2X3受体是位于初级传入神经元上的ATP离子门控通道。从气道受损或发炎组织释放的ATP作用于初级传入神经元的P2X3受体,触发去极化和动作电位诱发咳嗽的冲动。此外,考虑到上呼吸道受颈静脉C纤维支配,颈静脉C纤维主要表达P2X3通道,这表明P2X3同源三聚体是咳嗽反射敏感性增加的原因。因此,靶向P2X3同源三聚体的拮抗剂可以抑制神经元超敏反应,用于治疗慢性咳嗽。

最近的一项II期临床试验表明,一种P2X3受体拮抗剂,Gefapixant(其他名称:AF-219;MK-7264)可能是治疗慢性咳嗽的有效镇咳药,但 Gefapixant阻断P2X3的同时对P2X2/3同样具有较强的阻断作用,随之带来的不良反应是临床II期中,所有受试者均出现显著的味觉障碍。Gefapixant对人类味觉副作用的一个潜在假设在于抑制了P2X2/3通道。事实上,临床前数据表明P2X2/3相对于P2X3亚型在啮齿动物味觉中的作用更大。(实验验证:免疫组化实验表明,支配大鼠味蕾的传入神经纤维显示P2X2和P2X3亚型共定位,形成P2X2/3异源三聚体受体,将P2X2和P2X3共同敲除后,小鼠缺乏所有味觉刺激,而P2X2或P2X3单敲除对味觉影响最小。)

BLU-5937,作为一种选择性P2X3拮抗剂,具有有效的镇咳作用且无味觉障碍副作用,爱思益普完成了大量BLU-5937与P2X受体的验证工作。

脑片电生理学研究 (mEPSC/mIPSC, LTP/LTD)

•红外可视脑片膜片钳脑或脊髓切片记录

•药物对兴奋性或抑制性突触前或突触后活动的分析,包括快速(配体门控离子通道介导的)或慢速(如GPCR介导的)的突触活动记录

•细胞外记录,包括长时程增强(LTP)或长时程抑制(LTD)的研究。例如:海马脑片场电位记录

案例1:

案例2

案例3


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