logo

新闻中心

新闻资讯

TRP通道在新冠中的研究|TRP通道|膜片钳服务|激酶谱筛选|爱思益普

时间:2021-12-16 10:58:05 阅读:588

北京时间10月4日下午5点34分许,2021年诺贝尔生理学或医学奖揭晓。美国科学家David Julies、Ardem Patapoutian获奖,以表彰他们“发现温度和触觉的受体”。 今年的诺贝尔奖得主对TRPV1、TRPM8和压电通道的突破性发现,让人们了解了热、冷和机械力如何触发神经冲动,使我们感知和适应周围的世界。TRP通道是我们感知温度能力的核心,同时TRP通道也承担了极为广泛的作用。 最新的研究报道发现了TRP通道在COVID-19中可能扮演的角色。

根据许多已发表的研究, SARS-CoV 病毒的多种功能都需要钙离子参与(包括:the entry, morphogenesis, replication, assembly, release and immune evasion )。 由于许多 TRP 通道对钙离子高度的选择透过性,TRP 通道和COVID-19 相关的呼吸系统并发症有所关联,是可以期待的。 在这种情况下,研究者发现上呼吸道和下呼吸道中,有大量的高表达TRPV1通道的感觉觉传入神经元。 此外,一些报告表明 TRPV1 通道在肺上皮细胞中表达。

在病毒侵染宿主细胞的过程中,TRP通道的一个亚型,TRPML2承担了重要作用。在病毒通过宿主细胞的胞吞作用(endocytosis)进入细胞中,病毒的核衣壳(envelope)和宿主细胞溶酶体系统的融合需要多种受体的作用,TRPML2就是其中之一,它提高了病毒在内体系统中的转运效率,从而影响病毒对宿主细胞的侵染。

TRP通道还和多种COVID-19引发的并发症相关。

约53%的COVID-19死亡病例是由于急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。富含蛋白质的炎性物质积聚可以引发肺部水肿而导致肺泡细胞大量死亡,进而诱发ARDS。值得注意的是,肺水肿和肺泡毛细血屏障作用被破坏是 COVID-19 感染关键阶段的关键驱动因素。此外,线粒体中钙离子以及ROS的提高,对于包括冠状病毒在内的病毒发挥作用都极为重要。 在肺部中,有多种TRP通道表达。TRPV1和TRPA1被认为直接炎症以及组织损伤中产生的ROS以热刺激相关;TRPV4和TRPC6被认为和肺水肿密切相关,TRPV4和TRPM7则参与到了肺纤维化的调控中。 TRPV4可被肺水肿期间出现的渗透梯度激活,而TRPV4激活也有助于肺泡巨噬细胞中一氧化氮、活性氧的形成,并介导肺动脉的血管收缩。因此,在急性肺损伤模型中使用TRPV4抑制剂可以防止水肿,降低动脉压和呼吸道过度兴奋。利用蛋白质组学和代谢组学,从85个COVID-19确诊病例中,发现了TRP通道(尤其是TRPV4 以及TRPM7)和炎症途径之间的相互作用是肺纤维化的一个关键因素;关于呼吸困难,先前的研究表明,恢复5-羟色胺水平可以在SARS-CoV-2患者早期将无症状低氧血症转化为症状性低氧血症,从而帮助他们寻求早期治疗。重要的是,一些研究强调了5-羟色胺释放与TRP通道之间的关系,表明TRP通道在COVID-19患者低氧血症中起着至关重要的作用。剧烈头痛也是COVID-19患者中常出现的并发症,TRPV1是头痛发作的重要靶点,抑制TRPV1通道的舒马曲普坦是被证明能有效缓解头痛的药物之一 。在COVID-19诱发的并发症中TRP通道都承担了重要的角色,上文介绍只是冰山一角,简单的总结见下表:

TRP通道作为COVID-19治疗靶点已经开始研究。TRP通道可以为病毒在体内生存提供相对有利的环境,并显著促进细胞Ca2+水平的增加和病毒感染效率。事实上,许多COVID-19症状是由不同TRP通道的激活引起的。 有研究显示,在严重受损的COVID-19患者中,通过树脂毒素(RTX)对传入神经元进行TRPV1脱敏可以减少与标准治疗相关的并发症;从而可以改善其免疫和炎症反应;有研究者指出TRPA1通道的快速脱敏可以减少COVID-19的多种并发症。此外,TRPV4拮抗剂(GSK2798745)是作为一种新型的治疗肺水肿的干预药物,也在积极推进研究中。

最近的几项研究,就TRP通道可能参与到COVID-19的病理机制提供了理论基础。由于TRP通道和COVID-19的某些症状密切相关,此类通道作为防治和治疗COVID-19的可能的靶点需要认真考虑。 我们也期待学术界有更深入的研究,就TRP通道在COVID-19的具体角色提供更为明确的信息。

Ref:

1. A. Guihur, M.E. Rebeaud, B. Fauvet, S. Tiwari, Y.G. Weiss, P. Goloubinoff, Moderate fever cycles as a potential mechanism to protect the respiratory system in COVID-19 patients, Front. Med. 7 (2020) 583.

2. N. Rinkenberger, J.W. Schoggins, Mucolipin-2 cation channel increases trafficking efficiency of endocytosed viruses, mBio 9 (2018) e02314-02317.

3. J.M. Hyser, M.K. Estes, Pathophysiological consequences of calcium-conducting viroporins, Annu. Rev. Virol. 2 (2015) 473–496.

4. Jaffal SM, Abbas MA. TRP channels in COVID-19 disease: Potential targets for prevention and treatment. Chem Biol Interact. 2021 Aug 25;345:109567. doi: 10.1016/j.cbi.2021.109567.

5. J. Yang, C. Chen, W. Chen, L. Huang, Z. Fu, K. Ye, L. Lv, Z. Nong, X. Zhou, W. Lu, Proteomics and Metabonomics Analyses of Covid-19 Complications in Patients with Pulmonary Fibrosis, 2020. Research Square preprint, version 1.

6. Q. Ruan, K. Yang, W. Wang, L. Jiang, J. Song, Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China, Intensive Care Med. 46 (2020) 846–848.

7. R.E. Morty, W.M. Kuebler, TRPV4: an exciting new target to promote alveolocapillary barrier function, Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 307 (2014) L817–L821.

8. S. Talbot, R.-E.E. Abdulnour, P.R. Burkett, S. Lee, S.J. Cronin, M.A. Pascal, C. Laedermann, S.L. Foster, J.V. Tran, N. Lai, Silencing nociceptor neurons reduces allergic airway inflammation, Neuron 87 (2015) 341–354.

关于爱思益普

爱思益普成立于2010年,专注于基于靶点的先导化合物筛选和优化,以及中枢神经系统和心血管系统新药发现服务。公司批量构建了新药筛选的靶点和筛选技术,包括400多个激酶、100多个离子通道、100多个G蛋白偶联受体和40多个核受体靶点的药物筛选及早期成药性评价平台。爱思益普还建立了激酶谱筛选,体外脱靶效应靶点谱筛选,心脏安全性筛选等特色的脱靶效应体外筛选平台,致力于以高效、专业的服务,帮助新药研发企业快速有效地推进新药研发项目。

邮箱:Services@ice-biosci.com

网址:http://www.ice-biosci.com

地址:北京市亦庄经济开发区科创十三街18号院16号楼


加载中