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药物引起的呼吸抑制:呼吸节律相关靶点|靶点筛选|离子通道|膜片钳服务

时间:2022-01-05 10:25:56 阅读:436

药物引起的呼吸抑制,是供镇痛和镇静药物常见的副作用,例如阿片类药物 (Opioid-induced respiratory depression)。在我们实践中,也遇到某些天然产物、中药成分也会产生呼吸抑制的副作用。本位将主要介绍在中枢神经系统中和呼吸节律产生相关的离子通道靶点。

背景介绍:

呼吸是一种重要的生理学过程,从出生直到生命终止基本上都在进行。呼吸节律(respiratory rhythm)在中枢神经系统(CNS)内调控。在哺乳动物中,pre-Bötzinger复合体(pre-BötC)是一种双侧对称神经网络,由脑干延髓腹侧呼吸群中的一组中间神经元组成,对呼吸节律的产生和调节至关重要。数种配体门控离子通道参与调节了这一重要的生理学过程。

1.谷氨酸受体(Glutamate receptors)

谷氨酸是pre-BötC中主要兴奋性神经递质。PreBötC神经元表达离子型(N-甲基-d-天冬氨酸-NMDA受体、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸-AMPA受体和红藻氨酸受体)和代谢型谷氨酸受体(mGluR)。

AMPA受体(AMPAR)对于呼吸节律的产生是至关重要的,而NMA受体的直接参并不是呼吸节律发生所必须的。有研究报道,AMPA受体激动剂,可以通过去极化节律性神经元来增加节律频率,而APMA受体拮抗剂NBQX可完全消除呼吸活动。MK-801是一种NMDA受体阻滞剂,在体外大鼠实验中,被发现对呼吸节律影响较小。但是,去除细胞外镁离子而释放出NMDA通道活性,可以维持即使是在高浓度NBQX下正常呼吸节律。这被认为是NMDA起到了代偿作用--NMDARs substitutes the function of AMPARs。

2. γ-氨基丁酸A型受体 (GABA receptors)

GABA受体(α1和α6)存在于preBötC呼气神经元(expiratory neurons)上,此类受体可以通过介导强直抑制(Tonic Block),调节在呼气神经元放电行。

GABA受体调节剂可影响呼吸节律。例如,麻醉剂七氟烷可通过A型GABA受体(GABAAR)抑制或刺激吸气神经元:在低浓度(0.23和0.47 mM)下,七氟烷刺激preBötC活性,而在0.75 mM和更高浓度下,它抑制preBötC活性;向preBötC双侧微量注射GABAAR激动剂,麝香醇,可阻断CN XII(舌下颅神经--hypoglossal cranial nerve)的节律。

3. 甘氨酸受体(Glycine receptors)

甘氨酸受体(GlyR)是配体激活的氯离子通道,调节脑干中的快速抑制性神经递质的转运。甘氨酸受体和GABAA受体的抑制性机制,在呼气神经元中发挥不同的功能作用:甘氨酸和GABAA受体通过介导强直性抑制(Tonic inhibition),可以调节神经元兴奋性;甘氨酸能递质的传递(glycinergic transmission)则则单独承担了负责交互抑制(reciprocal inhibition)。

有人研究了七氟烷和士的宁联合用药的效果。在七氟烷作用前,给与士的宁(一种甘氨酸受体的拮抗剂)可消除七氟烷对吸气前神经元(preinspiratory neurons)的抑制作用;七氟烷(0.47mM)与士的宁联合应用,可显著增加吸气前神经元的活性。但是,士的宁尚未被证实在呼吸节律的产生中产生重要影响。

4. 乙酰胆碱受体(nAChR)

脑干胆碱能神经递质的改变,在体内和体外实验中,都被证实可以影响呼吸的产生模式(respiratory motor patterns )。PreBötC中α4-nAChRs的激活,可调节兴奋性谷氨酸能神经传递,并使preBötC吸气神经元去极化,导致呼吸频率增加。

α4、α7和β2乙酰胆碱亚型,存在于延髓头端腹外侧区,包括pre-BötC。α4β2型乙酰胆碱受体介导吸气和吸气前神经元的胆碱能调节,而α7次氯酸钠仅参与吸气前神经元的胆碱能调节。给与低浓度尼古丁(0.2−0.5µmol/L,低至吸烟后动脉血液尼古丁浓度)与脊髓横切片(The rhythmic, transverse medullary slice),可浓度依赖地增加呼吸频率; 肌肉型乙酰胆碱亚型(α1)主要通过增加Na+和Ca+通透性介导肌肉收缩。该通道的拮抗作用会导致肌肉松弛,诱发急性呼吸窘迫综合征

5. 五羟色胺受体(Serotonin receptors )

五羟色胺受体,通过作用于不同的受体亚型,在调节呼吸模式方面起着关键作用。据报道,5-HT1A受体(一种Gi/o偶联的代谢型受体)和5-HT3受体(离子型受体)参与调节呼吸节律。使用甲硫酰亚胺或者WAY 100135 (5-HT1A特异性拮抗剂)阻断5-HT1A受体可诱导兴奋性呼吸效应;微量注射5-HT3受体拮抗剂昂丹司琼不影响呼吸过程,但可阻止(S)-WAY 100135诱导兴奋性呼吸效应。

结语:

本位将主要介绍在中枢神经系统中与呼吸节律产生相关的离子通道靶点。同时指出需要嘌呤能受体 (purinergic receptors ),阿片受体(opioid receptors)等非离子通道类靶点,同样在呼吸节律产生和调节中,承担着重要的角色。 药物引起的呼吸抑制,是麻醉处理中,作为提供镇痛和镇静作用药物的常见副作用,也是新药研发中心不可忽视的危害作用。

Ref:

1. Muñoz-Ortiz J, Muñoz-Ortiz E, López-Meraz ML, Beltran-Parrazal L, Morgado-Valle C. Pre-Bötzinger complex: Generation and modulation of respiratory rhythm. Neurologia (Engl Ed). 2019 Sep;34(7):461-468. English, Spanish.

2. Morgado-Valle C, Feldman JL. Depletion of substance P and glu-tamate by capsaicin blocks respiratory rhythm in neonatal ratin vitro. J Physiol. 2004;555:783—92.28.

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