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STING|cGAS|PARP1|DNA损伤|爱思益普

时间:2022-05-12 09:44:42 阅读:58

cGAS-STING的通路人们已经研究多年,其处于先天免疫和后天免疫交集的战略位置,STING药物研发非常艰难,近两年也有了新的突破,只是还处于早期探索阶段,对药化设计的挑战很大。基础研究的热度却有增无减,单看今年四个月的文章发表量就接近150篇。STING的过度活化和不够活化,都会引起机体不适。这也给人们很多空间,激活STING,协同免疫检查点的药物疗效;抑制STING,可减缓免疫系统过度激活导致的自身免疫性疾病。

近期看到两篇文章,将PARP1与cGAS-STING的通路连接了起来。一个是和DNA的完整性或DNA损伤和修复有关,一个是和DNA的感知和激活有关。DNA的损伤诱导PAPR1经iNOS介导的通路转运至细胞质,期间DNA-PK也会磷酸化PARP1,促进其向细胞质转运。在细胞质中,PARP1有机会与cGAS相遇,并将多聚ADP核糖链转移到cGAS上,影响其结合DNA的能力,减少cGAMP含量,抑制其抗病毒的活性。1 另一篇提到CD4+ T细胞受外界病原刺激后,可通过STING的通路活化细胞核中的PAPR1,消耗NAD+和ATP,进一步引起细胞坏死。2

看到这样的结果,首先想的是这个结果的普适性和重复性,在一个也是细胞内部机制调节的复杂性。看到cGAS也是PARP1的底物之一,这个会让人们有很多联想:有哪些蛋白可以是PARP1的底物?PARylation的作用如何?对细胞的影响,除了和DNA损伤修复有关,还有哪些相关的机制?有待继续挖掘。

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1 Wang, F. et al. Cytoplasmic PARP1 links the genome instability to the inhibition of antiviral immunity through PARylating cGAS. Molecular cell, doi:10.1016/j.molcel.2022.03.034 (2022).

2 Luan, Y. Y., Zhang, L., Peng, Y. Q., Li, Y. Y. & Yin, C. H. STING modulates necrotic cell death in CD4 T cells via activation of PARP-1/PAR following acute systemic inflammation. Int Immunopharmacol 109, 108809, doi:10.1016/j.intimp.2022.108809 (2022).



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