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hERG检测|hERG检测服务|钠通道检测|离子通道服务|钾离子通道

时间:2022-05-20 14:18:57 阅读:473

  药物致心律失常的毒性,是新药研发征途中主要的潜在风险。它投下巨大的阴影,让人们忧虑:它掏出的老拳,会击碎那些如精灵般迷人的化合物。这,真是一出悲剧。于是,我们用hERG架起坚固的铁门,看上去简单而有效,结果却带来其他的烦恼: 这座巨门也阻挡了诸多安全有效的化合物。hERG是比较重要的衡量心脏毒性的标准,而且判断标准相对清晰。 学者做过总结: 20%+的 hERG 抑制率, 就可以在动作电位的 APD90 和心电图QT间期上产生可以检测到的延长。 对于单纯的hERG抑制剂,尤其如此。那么,在研发早期,该如何去合理地评价心脏毒性呢?背负hERG阴影的化合物能否得到救赎呢?

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hERG抑制, QT间期延长 和TdP


  其实,hERG抑制和TdP的发生具有正相关,但非绝对的因果关系。

  首先: 仅凭hERG电生理的结果来评价化合物潜在的延长QT间隔的风险是远远不够的。有证据表明当药物hERG半抑制浓度超过其在血液中的浓度峰值的30倍左右时,是一个相对安全的范围。

  其次: 也是更为重要的如果化合物对Cav1.2.NaL (晚钠)的抑制效应,可以平衡或者抵消对hERG的作用,从而可宏观层面具有足够的安全边际(safety margin),结合动作电位的检测, 可以从作用机制是支持安全性的结论。


  多通道靶点检测

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