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《”药“求索》内刊

爱思益普发布疼痛研究平台——Dr.Ephys @新药研发之疼痛探索篇

时间:2022-07-19 15:45:50 阅读:200

  疼痛疾病的主要分类

  疼痛主要分为三大类型:伤害感受性疼痛,炎症疼痛,神经病理性疼痛,每种疼痛需要不同的治疗方法。

  大量离子通道,GPCR受体成为有潜力的,可治疗多种类型疼痛的“可成药”靶点。

  离子通道对疼痛发生,疼痛信号传播以及中枢神经系统传递起着关键作用。离子通道受体在伤害感受器外周/中枢终末分布,在病理状态下调节神经元兴奋性以及外周/中枢的敏感性。

  GPCR 在初级感觉神经元以及二级感觉神经元脊髓后角神经元均有分布,并参与疼痛传导,尤其是癌痛与慢性疼痛. GPCR受体可调控疼痛过程中的机制及通路,也可刺激或抑制疼痛的传递。

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  Ann Intern Med . 2004 Mar 16;140(6):441-51.

  疼痛主要有三种类型,每种类型都需要不同的治疗方法

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  疼痛疾病的相关靶点

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  临床前候选化合物的药理学研究--in vitro & in vivo

  ①初级筛选

  Ø 离子通道受体筛选

  a.  手动膜片钳, 自动膜片钳 (QPatch),FLIPR

  b. 机制研究:状态依赖性;使用依赖性:例如--钠通道 , HCN2 通道

  配体门控通道的正向变构调节研究

  Ø GPCR受体筛选

  a. cAMP方法 : 例如:CB1和CB2

  b. IP1 方法 :例如:5HT2A受体

  Ø 转运体筛选

  a. 基于荧光筛选方法

  ②次级筛选

  Ø 啮齿类动物原代DRG神经元或IPS诱导的DRG神经元研究

  a. 啮齿类原代DRG神经元上靶点的验证

  b. IPS诱导的DRG神经元上靶点的验证

  c. DRG神经元整体兴奋性的检测:动作电位的检测

  Ø 心血管系统选择新,亚型选择性及种属选择性

  Ø 啮齿类动物脊髓急性切片研究

  ③神经药理学

  Ø 大鼠和小鼠疼痛模型

  Ø 炎症疼痛模型 :CFA模型

  Ø 神经病理性疼痛模型 :CCI / SNL/SNI模型

  Ø 伤害感受器损伤模型: 福尔马林模型

  Ø 癌痛模型

  Qpatch 验证数据:

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  FLIPR验证数据:

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  Nav1.7通道的状态依赖性研究--PF05089771:

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  钠通道亚型选择性验证数据:

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  神经药理学 :小鼠和大鼠的疼痛模型

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  临床前候选化合物的成药性评价--Safety & ADME

  ①体外安全性与毒性研究:

  Ø 体外药理学研究 : 脱靶效应检测

  a. 体外次级药理学研究 :47mini-safety panel

  b. hERG检测

  Ø 体外一般毒理研究

  a.  细胞毒性;

  b.  肝毒性;

  c. 心脏安全性研究 ;

  d. 肾毒性;

  e. 遗传毒性

  Ø 体外药理学研究 : 脱靶效应检测

  a. I体外次级药理学研究 :90-safety panel

  b. 体外综合性心脏安全性评价--CardaicOn

  Ø 体外神经系统安全性评价

  a.  CNS系统脱靶效应评价

  b.  体外致癫痫安全性评价

  c.  血脑屏障实验

  Ø GLP hERG检测

  ②体外 ADME研究:

  Ø 体外 ADME研究 Tier-1

  a.化合物溶解性 ;

  b. 渗透性

  c. PPB-- 血浆蛋白结合率;

  d. 微粒体稳定性

  e. 亲酯性

  Ø 体外 ADME研究Tier-2

  a.细胞色素 P450 (CYP) 抑制

  b.CYP Phenotyping

  c.CYP Induction

  d.转运体 (底物和抑制实验)

  ③体内安全性研究:

  Ø Non-GLP 体内安全性研究

  体内安全药理学正在建立毒代动力学研究平台

  ④体内 DMPK研究平台:

  Ø Non-GLP 体内 DMPK 研究平台

  a. 体内 PK检测;

  b. 血脑屏障模型(BBB) ;

  c.生物利用度 (口服)


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电话:010-67809840

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