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药物安全性评价|药物筛选|脱靶效应|爱思益普

时间:2022-09-07 09:00:13 阅读:110

  在药物研发过程中,降低高损耗率是制药公司的首要目标。建立药物安全性评价筛选模型,有利于早期发现先导化合物的潜在安全性风险,减少高损耗率,同时实现药物疗效与潜在不良反应之间的平衡。

  据估计,大约75%的药物不良反应(ADRs)是剂量依赖性的(A型),可以根据候选化合物的药理学特征(A ADRs)进行预测。A ADRs可分为主要效应与次要效应,主要效应与化合物对其预期靶标的作用有关,而次要效应是由于与主要靶标以外的靶标的相互作用(即脱靶效应)。而脱靶效应往往会导致ADRs,因此,在药物研发早期阶段,对先导化合物进行体外药理安全性分析,有利于降低临床研究中的ADRs。同时,在药物研发早期阶段识别脱靶倾向,也有助于制定策略来改进候选药物。

  确定了化合物与主要治疗靶点的活性后,就可以通过安全性评价筛选模型进行分析,以评估其混杂指数(靶点命中率,定义为至少50个靶点在10μM时抑制率大于50%的百分比),用来制定先导的优化计划,同时在脱靶处分析SAR。与体内研究相比,体外分析的优势在于测试只需要相对较短的周转时间(天),而体内研究可能需要数周的时间来读取数据,体外研究所需的化合物量也大大降低。

  我们根据AstraZeneca,GlaxoSmithKline,Novartis和Pfizer共同建议的检测脱靶效应的44个早期药物安全性靶点,这些靶点与心脏,中枢神经系统,胃肠道,免疫系统的的毒性密切相关。44 safety panel选择了被确定为临床ADRs的靶点和途径,符合早期危害识别、脱靶相关风险的评估和缓解,从而确保安全。

  我们通过功能活性筛选的方法评价化合物对靶点的激动或抑制作用,从而评估化合物的安全性,为化合物的后期研究提供参考依据,使客户能够快速、准确地评估、预测和缓解药物ADRs的潜在风险,尽早识别不安全的化合物,并设计、筛选出更好的候选药物,增加上市药物的可能性。

  

  相关图片:

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  图1 体外药理学分析与药物研发结合流程图


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  图2 爱思益普mini-safety panel安全靶点和验证

  


       参考文献:

  Bowes Joanne,Brown Andrew J,Hamon Jacques et al. Reducing safety-related drug attrition: the use of in vitro pharmacological profiling.[J] .Nat Rev Drug Discov, 2012. 11: 909-22.

  内部验证数据

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图3 44 Safety Panel 雷达图



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