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《爱求索》之靶点探索篇——靶向治疗中EGFR靶点分析和研究进展

时间:2022-09-16 15:32:27 阅读:144

EGFR(EpidermalGrowth Factor Receptor)是上皮生长因子(EGF)细胞增殖和信号传导的受体。EGFR属于受体磷酸激酶(ReceptorTyrosine Kinases, RTK)HER 家族的四个成员之一,该家族包括EGFR (ErbB-1),HER2/(ErbB-2),Her3(ErbB-3) 和Her4(ErbB-4)。研究表明,EGFR突变或过表达会引发肿瘤[1-2]

人EGFR基因位于第7号染色体p13-q22区,全长200 kb,由28个外显子组成[3] EGFR是一种糖蛋白,属于酪氨酸激酶型受体,细胞膜贯通,分子量170KDa。EGFR广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞表面,EGFR信号通路对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用[4]


EGFR的结构及生物学功能介绍

1.1 EGFR的结构
EGFR 是一个含有 1186 个氨基酸的跨膜糖基化蛋白,其结构由三个部分组成(图1.1):胞外结构域(N端),穿膜结构域(TM,疏水的 α 螺旋结构)和胞内结构域(JM、TK、C 端)[5]
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1.1 EGFR结构示意图
(图1.1来自http://www.360doc.com/content/20/1201/18/72704971_948952103.shtml

GFR胞外域(N端)共621个氨基酸残基,含有接受外部信号相关的N末端(配体结合区),由Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四个亚区(或相应称为L1、S1/CR1、L2、S2/CR2亚区)构成(图1.2)。Ⅰ区结合TGFα多数肽链,Ⅱ区通过主要的保守氨基酸残基与配体相互作用[5-6]Ⅱ和Ⅳ区富含半胱氨酸,共50个半胱氨酸残基,全部参与形成分子内25个二硫键。另外胞外域存在12个潜在的N-糖苷键连接的糖基化位点,其中Ⅰ、Ⅱ区各有2个,Ⅲ、Ⅳ区各有4个。

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1.2 EGFR胞外域结构示意图[5]


        穿膜结构域(TM)是由23个氨基酸残基构成螺旋状结构的疏水区域,跨膜区锚定在细胞膜上。

胞内结构域(JM、TK、C端)是具有蛋白激酶结构域的细胞质内羧基端区域,共542个氨基酸残基,包含了3个子区域,分别是酪氨酸激酶区(TK),近膜区(JM)和C端末区(CTD)。酪氨酸激酶区有ATP结合位点,在EGFR与配体结合发生二聚化后,ATP与位点结合,激活下游信号通路。近膜区能够调节激酶二聚化,对下游信号通路有调节作用。C端末区在EGFR被激活时,发生自身磷酸化,磷酸化残基募集活化细胞内的信号转导途[7-8]


1.2 EGFR分子生物学功能
EGFR为具有酪氨酸激酶活性的重要跨膜受体,位于细胞膜表面,靠与配体结合来激活。EGFR的配体有表皮生长因子EGF、转化生长因子 (Transforming Growth Factor, TGF-α)等。配体(EGF 和TGF-α)和 EGFR 共同在癌细胞表面过表达,导致了EGFR 通路的异常调节,引起细胞恶性增殖[9]当EGFR激活后由单体转化为二聚体(图1.3),EGFR二聚后可以激活它位于细胞内的激酶通路 [10]

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1.3 EGFR通过EGF配体激活形成二聚体流程示意图[10]

EGFR受体可激活三个信号通路[11]参与免疫调节的JAK/STAT信号通路,参与细胞增殖的RAS-RAF-MEK途径(MAPK/ERK通路),以及参与细胞存活的PI3K-AKT-mTOR途径(图1.4)。RAS-RAF-MEK途径负责控制基因转录活动和细胞循环周期,而PI3K-AKT-mT0R途径可激活抗细胞凋亡的信号。因此,EGFR受体蛋白在细胞增殖及存活上有着非常重要的作用。三种信号通路是细胞内信号转导的基础,调控肿瘤细胞诸多生理变化如:分裂、分化、生长以及迁移等。

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1.4 EGFR受体蛋白激活JAK-STARRAS-RAF-MEKPI3K-AKT-mTOR信号通路示意图[12]

        EGFR信号通路的激活可以分为四个步骤:1受体与配体结合,2受体形成二聚体,3酪氨酸激酶区的活化和C末端酪氨酸残基磷酸化,4下游信号传导RAS/RAF/MEK,PI3K/AKT,STAT等。

EGFR过度表达,会激活下游信号通路,使得细胞生长无法抑制,肿瘤细胞增殖、转移等特性得以增强,最终促使肿瘤病变的发生[12]



EGFR与肿瘤的关系和靶向药物研究进展

2.1 EGFR与肿瘤的关系

1980 年,研究者发现 EGFR 和 V-ERBB 之间高度同源,后者是一种病毒蛋白[13]同时期从大鼠肿瘤中分离出属于 Erbb 基因家族的 Neu 促癌基因,发现在其跨膜结构域中存在单点突变[14]这两份研究第一次发现了 EGFR 和癌症之间的关系。通过细胞和小鼠诱导 EGFR 过表达实验,证明 EGFR 可以促进癌细胞的增殖和转化并发展出相关肿瘤 [15] 临床标本中也发现,在肺癌、食管癌和结直肠癌中存在 EGFR 基因过表达 [16]

EGFR与33%~50%的人类上皮肿瘤相关。乳腺癌、膀胱癌、肺癌及前列腺癌等许多恶性肿瘤中都发现有EGFR的过度表达,这说明EGFR在肿瘤细胞的恶性增殖中起重要作用。在大部分人类脑肿瘤中,EGFR基因都存在扩增或重排,由此产生的EGFR的过度表达在这些肿瘤的发生和发展中起重要作用 [17]


2.2 靶向 EGFR 抗肿瘤药物研究进展

通过对 EGFR 结构和调节机制研究了解,所研发的靶向 EGFR 的抗肿瘤药物可分为两大类,分别是单克隆抗体与小分子激酶抑制剂。

单克隆抗体包括西妥昔单抗(Cetuximab)、帕尼单抗(Panitumumab)、马妥株单抗(Matuzumab)等。这三种单克隆抗体的抗原表位都在EGFR 的 III 结构域上,通过与EGFR胞外域的结合阻断配体与 EGFR 结合,从而阻止了下游通路的激活[18]

小分子激酶抑制剂包括第一代EGFR-TKI靶向药物厄洛替尼、吉非替尼等,针对EGFR的黄金突变,即EGFR基因的19号外显子缺失突变(delE746-A750)和21号外显子的点突变(L858R)拥有良好的治疗效果。第二代EGFR-TKI靶向药物达克替尼、阿法替尼等,由于疗效较一代药物并未出现显著提升,且副作用更大,因此临床应用并不广泛。第三代EGFR-TKI靶向药物奥希替尼、艾维替尼等,已被作为EGFR敏感突变和T790M耐药突变NSCLC的治疗首选。他们是三磷酸腺苷(ATP)类似物,通过阻断胞内结构域的磷酸化来阻断信号通路的激活[18]


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图2.1 EGFR的基因结构和外显子突变位点介绍[12]


近十年来,以表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)为代表的分子靶向治疗,为癌症的治疗带来了巨大的变革,但EGFR-TKI的耐药性始终是一个悬而未决的难题。例如,EGFR-TKI在携带有EGFR突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中一开始是有效的,但常演变为获得性耐药而失去治疗作用,如导致第一/二代EGFR-TKI耐药的T790M突变和导致第三代EGFR-TKI耐药的C797S突变等,尤其是同时含有L858R/T790M/C797S突变的肿瘤,目前已有的EGFR-TKI对其束手无策。


2
.3
靶向 EGFR第四代新型变构抑制剂的研究进展
2016年,第一个EGFR变构抑制剂EAI045被发现,因其作用位点为L858R突变形成的一个独特的位点,与ATP竞争性EGFR-TKI结合位点不同,所以不受获得性EGFR突变的影响,EAI045的发现为克服耐药EGFR突变提供了新的策略[20-24]
2019年,哈佛医学院报道了一种突变选择性EGFR变构抑制剂JBJ-04-125-02,通过对右侧末端哌嗪环改造(图2.2),研制出了更有效的EGFR变构抑制剂JBJ-09-063。BJ-09-063是一种突变选择性变构 EGFR 抑制剂,对EGFRL858REGFR L858R/T790MEGFRL858R/T790M/C797S  EGFRLT/L747S 的 IC50 分别为 0.147 nM、0.063 nM、0.083 nM 和 0.396 nM[20]JBJ-09-063可有效降低 EGFR、Akt 和 ERK1/2 磷酸化,对 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 敏感与耐药模型均有效,可用于 EGFR突变型肺癌研究。JBJ-09-063具有更好的药代动力学和疗效,它对导致EGFR-TKI耐药的模型,都具有良好的治疗效果。JBJ-09-063改进的药理特性使步入第四代EGFR抑制剂的临床开发迈出了关键一步。
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.2JBJ-04-125-02JBJ-09-063的化学结构式[20]

研究发现在EGFR L858R/T790M/C797S BA/F3细胞系中,JBJ-09-063比JBJ-04-125-02和奥希替尼对细胞生长的抑制作用更强,对EGFR磷酸化抑制的作用也更强[21](图2.3)。

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.3 JBJ-09-063JBJ-04-125-02和奥希替尼抑制EGFR突变效果更好[20]


JBJ-09-063在药代动力学也强于JBJ-04-125-02,且有着更好的药理学特性[21]。在DFCI52-C797S细胞构建的异种移植肿瘤模型(对奥希替尼耐药)中,JBJ-09-063具有显著的治疗作用(图2.4)。

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2.4JBJ-09-063对奥希替尼耐药型肿瘤模型显著的治疗作用[20]

除了上面介绍的C797S突变之外,还有一些突变也可导致对奥希替尼耐药,包括L718Q突变、L792F突变和G796S突变,这些突变局限于ATP位点,影响奥希替尼与位点的结合,但理论上不会影响与变构抑制剂的结合[22](图2.5)。

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2.5 JBJ-09-063a)和 奥希替尼(b)治疗不同突变的结合位点[20]

为了验证JBJ-09-063在上图这些突变的情况下是否有效,研究人员构建了EGFRL858R/T790MEGFRLC/C797SEGFRLT/L718QEGFRLT/L792F和EGFRLT/G796S等模型的 BA/F3细胞,并比较了JBJ-09-063和奥希替尼对细胞生长和EGFR的影响。实验结果证实这些突变体细胞确实对奥希替尼耐药,但对JBJ-09-063的敏感性都更高,JBJ-09-063能使这些细胞中EGFR磷酸化水平降低,从而抑制EGFR信号转导和细胞生长(图2.6)。

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2.6JBJ-09-063可广泛有效地治疗对奥希替尼耐药的EGFR突变肿瘤[20]

JBJ-09-063可广泛有效地治疗EGFR-TKI耐药的EGFR突变肿瘤,然而在研究体外的H3255GR细胞 (细胞具有EGFRT790M突变,对吉非替尼耐药)时发现JBJ-09-063并不如在体内时那么敏感,而当ATP竞争性EGFR抑制剂吉非替尼(第一代EGFR-TKI)与JBJ-09-063联用后,可显著抑制H3255GR细胞的生长(图2.7),这说明JBJ-09-063和吉非替尼联用可逆转这一耐药性。

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2
.7JBJ-09-063和吉非替尼 联用对EGFR T790M突变耐药性的影响[20]

上图的实验现象可能是某些原因使得EGFR构象改变。通过实验验证此构象改变是由于体外培养时培养基中的ERBB家族配体(如EGF和NRG1)与EGFR结合,导致EGFR与自身或其他ERBB家族成员二聚化,使得JBJ-09-063无法抑制EGFR的磷酸化导致了耐药性。而EGFR-TKI与EGFR的结合抑制了二聚体的形成,从而恢复了细胞对JBJ-09-063的敏感性。
除了EGFR自身或其他ERBB家族成员二聚化,EGFR L747S突变也可引起JBJ-09-063耐药,对L747S突变体进行建模发现,L747的侧链与JBJ-09-063的苯环形成有利的疏水接触,而L747S突变减少了这些接触,并拓宽了模拟中变构口袋的入口通道。这种变化可能会导致药物效力的降低,但是并不会像大体积的取代基一样阻断抑制剂的结合[20] (图2.8)。

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2.8EGFRL747S突变导致JBJ-09-063耐药性研究[20]

新型变构抑制剂和EGFR-TKI的研究相辅相承,EGFR变构抑制剂对很多EGFR-TKI耐药的模型都具有良好的治疗效果,EGFR TKIs也能大大增强EGFR变构抑制剂所赋予的体外疗效和下调EGFR信号的作用。JBJ-09-063作为具有突出临床潜力的第四代EGFR变构抑制剂,可以解决大多数EGFR-TKI耐药性的难题。然而EGFR与自身或ERBB家族其他成员的同源或异源二聚,以及EGFRL747S突变,也会导致JBJ-09-063耐药。JBJ-09-063与EGFR-TKI联用可很好地解决这一耐药性[20-22]

2.4 靶向 EGFR第四代新型抑制剂BLU-945的研究进展
2022年4月,Blueprint Medicines公司在美国癌症研究学会(AACR)年会上公布了第四代EGFR抑制剂(TKI)BLU-945的初步临床试验数据。BLU-945针对同时携带EGFR突变(19缺失突变或L858R突变)、T790M突变以及C797S突变三重突变的癌细胞系具有超强的杀伤力,比一代到三代的靶向药要高出1000-2000倍。在皮下和颅内EGFR 突变的肿瘤模型中具有体内活性[25]
Blueprint Medicines公司通过大规模的高通量筛选,发现化合物4不仅对EGFR T790M 和EGFRT790M/C797S两种类型的突变具有中等的抑制活性,同时也具有很好的代谢稳定性及EGFR选择性,因此选择4作为起点化合物进行优化。针对哌啶醇结构进行的大多数结构修饰都使活性发生降低,但若在醇羟基的邻位引入一个F原子,即化合物5,则活性可以由2倍的提升,同时对野生型EGFR的选择性没有降低。随后将酰胺与仲胺进行环化,即形成2,7-萘啶的结构(化合物6),对上述两种突变都有很好的活性。不过6对于野生型EGFR的选择性较差,同时代谢参数不佳[25](图2.9)。

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2.9 化合物456化学结构式[25]

为了提升6的选择性及药代参数,首先需要理解药物与蛋白之间的相互作用模式。为此,将6的结构类似物7与L858R/T790M突变的EGFR蛋白进行X射线晶体结构解析(PDB: 8d73)。通过晶体结构可以看到几个关键的相互作用:a.在蛋白铰链区的Met793与Gln791的骨架NH可以分别与7的两个N原子之间形成氢键;b. 哌啶醇与Lys745之间可以形成氢键;c.7的亚甲氨基与蛋白的Met793骨架上的C=O形成较弱的氢键。其中,最后一组相互作用是药物选择性的关键因素。这是因为在正常情况下,Met793都会与Gly796之间形成氢键;而在加入药物之后,该位置的氢键供体基团则会破坏这种蛋白内的氢键,并使得Met793的C=O有一定的角度上的翻转,并更靠近药物分子的氢键供体,增强与药物分子之间的相互作用,这就使得药物的选择性降低。因此后续研究者们将注意力集中在了对亚甲氨基基团的改造上[25](图2.10)。

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图2.10 化合物7和EGFRL858R/T790M蛋白X射线晶体结构解析图 (PDB: 8d73)[25]


通过SAR分析发现,将亚甲氨基换成环丁胺骨架时,化合物的活性及选择性有所提升。另外,在环丁胺的2位引入一个手性的甲基同样能够增强选择性及活性,不过,这会导致化合物具有较强的亲脂性,生物代谢稳定性不佳。在通过对环丁胺基骨架引入亲水性基团的筛选和尝试后,最终发现在3位引入一个含砜的结构(化合物24,图2.11)可以有很好的活性与选择性,同时在体外的代谢实验中表现出很好的稳定性。

为了探究为何24的活性有所提高,研究者获得了24与L858R/T790M的EGFR蛋白的X射线单晶(PDB:8d76)。可以看到,砜上的其中一个O原子可以与Lys716和Lys728形成两个氢键,并进一步与邻近的α-helix中的Asp1003形成稳定的氢键网络。这种作用机制在已报道的EGFR抑制剂中并不常见,因此可能会是一个潜在的研究位点(图2.11)[25]


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图2.11 化合物24和EGFRL858R/T790M蛋白X射线晶体结构解析图 (PDB: 8d76)[25]

为了改善生物利用度,研究者将24的萘啶母核中的N用C代替,变成异喹啉母核,此时发现化合物能在保持原有活性的同时增强了渗透速率,并体现为良好的体内生物利用度(F =85%)。在此基础上引入2-甲基可进一步提高活性与选择性,但容易发生二相代谢。将手性甲基移动到羟基处,发现代谢稳定性确实有所提高,但却造成了活性的下降。最终将羟基换成甲氧基可得到化合物30(BLU-945,图2.12),可在保证活性和选择性的前提下提高代谢的稳定性。

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图2.12 化合物BLU-945化学结构式[25]


对奥斯替尼耐药的NSCLC异源移植小鼠实验发现,在BA/F3细胞系EGFRL858R/T790M/C797S(图2.13A)、EGFRex19del/T790M/C797S(图2.13B)、EGFRex19del/T790M/C797S(图2.13C)肿瘤模型中BLU-945有很好的疗效。目前,该化合物已进入到1-2期临床试验中(NCT04862780)。在1期试验中的数据显示,BLU-945是一种高效、选择性的口服EGFR抑制剂,可迅速减少C797S等耐药基因的ctDNA,部分患者肿瘤明显缩小。但是,由于BLU-945对ex19del的抑制作用可能较弱(图2.13B),需要与其他靶向药联合[25]

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图2.13 不同浓度BLU-945和奥斯替尼对 BA/F3细胞系肿瘤模型的影响[25]



结语

北京爱思益普生物科技股份有限公司(ICE)专注于从先导化合物筛选,优化到临床前候选分子阶段基于细胞和生化的药物体外筛选技术和早期药物机理研究,致力于建立全面的靶点筛选和体外生物学研究平台。 
在表观遗传学靶点的平台拓展和方法研究方面,爱思益普研发团队积级开展了靶向治疗中EGFR靶点的研究和分析,通过In-cellWB assay 方法验证不同浓度奥西替尼(Osimertinib)和BI-4020(第四代具有口服活性,非共价的 EGFR酪氨酸激酶抑制剂)对NCI-H1975细胞生长的抑制作用,结果如下图所示(图片来自ICE细胞组柴莉莉组)。

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同时,爱思益普团队通过Cell proliferation assay方法研究了不同浓度BI-4020对BaF3细胞
EGFRDel19/T790M/C797S突变模型和EGFRL858R/T790M/C797S突变模型的抑制作用,以及不同浓度奥西替尼(Osimertinib)对EGFRDel19/T790M/C797S突变模型的抑制作用,结果如下图所示(图片来自ICE细胞组柴莉莉组)

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除了以上提到的突变类型,爱思益普团队通过酶学技术检测分析了不同浓度奥西替尼对EGFRWT和EGFRL858R/T790M/C797S、EGFRD746-750T/790M、EGFRL858REGFRD746-750、EGFRD746-750T/790M/C797S、EGFRT790M/L858REGFRL861Q、EGFRC797S等大量突变模型以及阿法替尼对EGFRT790M突变模型的抑制率和IC50值,部分结果如下图所示(图片来自ICE赵亚男酶学部)

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爱思益普团队走在药品研发科技领域的前沿,深入研究靶点药物的作用机理并时刻关注着药品研发的最新动向,随着第四代EGFR抑制剂BLU-945引进国内,爱思益普团队率先通过酶学技术分析验证了不同浓度BLU-945对EGFRWT、EGFRDel19/T790M/C797S突变模型的抑制率和IC50值,证明了BLU-945对EGFRDel19/T790M/C797S突变模型治疗的高效性,并且就EGFRDel19/T790M/C797S突变模型的抑制效果与第一代EGFR抑制剂阿法替尼进行对比分析,结果如下图所示(图片来自ICE赵亚男酶学部)

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除了以上的研究方法,爱思益普还可通过HCS、Western Blot、qPCR、LC-MS等技术精确精准分析EGFR靶点、突变位点和不同细胞的耐药性。包括前期细胞培养、细胞生长曲线测定、目的化合物筛选分析等。ICE公司细胞种类贮备充足、设备前沿、理论知识充分,在实验中积累了大量的研发经验。为后期EGFR靶向药物的开发及优化奠定良好基础。

爱思益普以优质的服务和科技创新为根本,不断优化实验方法,不断科研创新,竭诚为国内外客户提供研发和检测服务,从而加速中国新药研发项目的进程。



参考文献

[1]Hynes, N.E.; Lane, H.A. ERBB receptors and cancer: the complexity oftargeted inhibitors. Nat. Rev. Cancer, 2005, 5(5),341-354.

[2]Scaltriti, M.; Baselga, J. The epidermal growth factorreceptor pathway: a model for targeted therapy. Clin. Cancer Res,2006,12(18), 5268-5272.

[3]International Human Genome Sequencing Consortium. Finishing theeuchromatic sequence of the human genome. Nature, 2004,431(7011),931-945.

[4] Burgess, A.W. EGFR family: structure physiology signal ling and therapeutic targets. Growth Factors, 2008, 26(5), 263-274.

[5]SABBAH DA, HAJJO R, SWEIDAN K. Review on Epidermal Growth FactorReceptor (EGFR) Structure, Signaling Pathways, Interactions, and RecentUpdates of EGFR Inhibitors [J]. Cur Top Med Chem, 2020, 20(10):815-34.

[6] HERBST RS. Review of epidermal growth factor receptor biology [J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2004, 59(2 Suppl): 21-6.

[7]SHAO Q, ZHU WL. Ligand binding effects on the activation of the EGFRextracellular domain[J]. Chem Phys,2019,21(15) :8141-8151.

[8]Fukata Y, Murakami T, Yokoi N, et al. Local Palmitoylation Cycles andSpecialized Membrane Domain Organization[J]. Current Topics inMembranes, 2016, 77(3),606-613.

[9]YARDEN Y. The EGFR family and its ligands in human cancer.Signalling mechanisms and therapeutic opportunities [J]. Eur J Cancer,2001, 37 Suppl4(S3-8).

[10]Cheng Liang,Zhang Shaobo,Alexander Riley, et al. The landscape of EGFRpathways and personalized management of non-small-cell lung cancer[J].Future oncology (London, England),2011,7(4).

[11]WANG L, ZHANG G, QIN L, et al. Anti-EGFR Binding NanobodyDelivery System to Improve the Diagnosis and Treatment of Solid Tumours[J]. Recent Pat Anticancer Drug Discov, 2020, 15(3): 200-11.

[12]Passaro Antonio,Jänne Pasi A.,Mok Tony,Peters Solange. Overcomingtherapy resistance in EGFR-mutant lung cancer[J]. NatureCancer,2021,2(4).

[13] Mo J S, Park H W, Guan K L. The Hippo signaling pathway in stem cell biology and

cancer[J]. EMBO reports, 2014, 15(6), 913-919.

[14] Yu F X, Guan K L. The Hippo pathway: regulators and regulations[J]. Cold Spring

Harbor Laboratory Press, 2013, 27(4), 336-349.

[15]Baselga J, Swain S M. Novel anticancer targets: revisiting ERBB2 anddiscovering ERBB3[J]. Nature Reviews Cancer 2009, 9 (7), 463-475.

[16]Kleczko E K; Heasley L E. Mechanisms of rapid cancer cellreprogramming initiated by targeted receptor tyrosine kinase inhibitorsand inherent therapeutic vulnerabilities[J]. Molecular Cancer 2018, 17(1), 60-72.

[17]SIEGELIN M D,BORCZUK A C. Epidermal growth factor receptor mutations inlung adenocarcinoma[J].Lab Invest,2014,94(2):129-137.

[18]SPANGLER JB, NEIL JR, ABRAMOVITCH S, et al. Combinationantibody treatment down-regulates epidermal growth factor receptor byinhibiting endosomal recycling [J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2010,107(30): 13252-7.

[19]ROSKOSKI R, JR. ErbB/HER protein-tyrosine kinases: Structures andsmall molecule inhibitors [J]. Pharmacol Res, 2014, 87(42-59).

[20]To Ciric,Beyett Tyler S,Jang Jaebong,Feng et al:An allosteric inhibitoragainst the therapy-resistant mutant forms of EGFR in non-small celllung cancer. [J]. Nature cancer,2022,3(4).

[21]Jia Y, Yun CH, Park E, Ercan D, Manuia M, Juarez J, Xu C, Rhee K, ChenT, Zhang H et al: Overcoming EGFR(T790M) and EGFR(C797S) resistance withmutant-selective allosteric

inhibitors. Nature 2016, 534(7605):129-132.

[22]Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, Reungwetwattana T, Chewaskulyong B,Lee KH, Dechaphunkul A, Imamura F, Nogami N, Kurata T et al: Osimertinibin Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl JMed 2018, 378(2):113-125.

[23]To C, Jang J, Chen T, Park E, Mushajiang M, De Clercq DJH, Xu M, WangS, Cameron MD, Heppner DE et al: Single and Dual Targeting of MutantEGFR with an Allosteric Inhibitor. Cancer Discov 2019, 9(7):926-943.

[24]Jang, J. et al. Mutant-selective allosteric EGFR degraders areeffective against a broad range of drug-resistant mutations. Angew.Chem. Int. Ed. (2020), 59,14481–14489.

[25]Eno Meredith S,Brubaker Jason D,Campbell John E,De Savi Chris,GuziTimothy J,Williams Brett D,Wilson Douglas, et al. Discovery of BLU-945, aReversible, Potent, and Wild-Type-Sparing Next-Generation EGFR MutantInhibitor for Treatment-Resistant Non-Small-Cell Lung Cancer.[J].Journal of medicinal chemistry,2022,65(14).




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