《体外安全性评价》之药物的心脏安全性：QT间期延长以外的思考

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《体外安全性评价》之药物的心脏安全性：QT间期延长以外的思考

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对心脏功能相关生命过程的不良影响是导致药物研发失败的的主要原因。心脏功能的重要生物标志物包括心电图中记录到的关键参数，包括QT、QRS和PR。在非临床研究中识别对这些生物标志物的影响对于安全化合物进入首次临床试验至关重要。大量研究为预测心率校正QT（QTc）间期延长的风险提供了有力的实验支持，同时尽管药物诱导的传导速度减慢，QRS和PR的变化，尤其是在高危人群中，与心血管死亡率和发病率的增加有关，但对药物诱导的此类风险人们的评价还不够，为后期临床研究带来的巨大隐患和风险¹。

QRS波群：

QRS波群表征了兴奋性在心室肌中的传播，是心肌梗死发生的重要的指示参数，此外，在相关的临床实验中，用减缓传导速度药物（例如：1C型抗心律失常药）治疗可增加结构性心脏病患者的死亡率²。Nav1.5被抑制被认为和QRS波群变宽有之间的联系。虽然影响hNav1.5抑制的因素有很多，最新的研究表明， 10%左右的hNav1.5的抑制，已经可以导致风险性得QRS波群变宽³。这表明对于钠电流而言，就算较小的扰动，也是和风险相关的。

PR间期：

PR间期持续时间表示通过心房和房室结的传导时间，它的延长与高危人群心房颤的发生和由此导致死亡的风险增加有直接联系。药物诱导PR间期延长的主要机制是通过抑制心脏L型钙（Cav1.2）通道所导致的房室传导阻断⁴。除了PR延长外，Cav1.2阻滞还会导致心动过缓（心跳减慢）、收缩力降低和窦性停搏。此类潜在的风险可以通过利用电生理的方法来检测化合物对人员Cav1.2阻断的评估⁵。PR延长也可能是由Nav1.5阻滞引起的，Nav1.5阻滞可以导致心房传导速度（P波延长）和/或浦肯野纤维传到速度减缓¹。

此外，虽然QRS波群变宽与单个离子通道的阻断密切相关，但是药物导致的PR间期延长却又多种机制需要考虑，例如：Cav1.2阻滞，Nav1.5阻滞以及胞内钙释放阻断⁸。

作用机制：

a.通道体外抑制程度和体内风险的相关性

系统性的研究表明¹，hNav1.5在体外较低的抑制程度就可以导致临床试验中，约10% QRS波群的变宽或者PR间期延长。典型的QRS增宽10%发生在游离浓度下，对应于体外3-7%（95%置信区间：2-9%）的hNav1.5抑制。hCav1.2也表现出类似的结果。这里需要注意的是由于缺乏明确的风险阈值，10%的QRS波群的变宽或者PR间期延被用来定义为安全边际，这样的设定是因为10%受委效应在临床研究中被认为是临床相关的和可量化的⁴。

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