4月25日，PROTAC技术先驱Kymera Therapeutics在ClinicalTrials登记了一项口服KT-621治疗中重度特应性皮炎的I期临床研究，这是一项开放标签、多中心、单组Ib期临床试验，旨在评估口服KT-621对中度至重度特应性皮炎成年患者疗效的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和临床活性。KT-621是全球唯一进入临床阶段的STAT6蛋白靶向裂解嵌合体（PROTAC），从此前公布的专利及poster数据来看，KT-621是一个pM级别的STAT6降解剂，具有良好的选择性，在human TH2细胞中，可以完全阻断IL-4/13通路，效力优于dupilumab。

图1 Kymera KT-621 ClinicalTrials 官网信息

       STAT6（信号转导与转录激活因子6）是STAT蛋白家族成员，主要介导IL-4和IL-13的细胞信号传导。如图1所示，当IL-4或IL-13与受体结合后，激活受体相关JAK激酶（如JAK1/JAK3），导致STAT6的酪氨酸磷酸化。磷酸化的STAT6形成同源二聚体，转位至细胞核内，结合DNA上的GAS元件，调控下游基因转录。其靶基因涉及免疫调节（如SOCS1、Arg1）、Th2细胞分化、B细胞增殖及IgE抗体生成，在过敏反应和抗寄生虫免疫中起核心作用。STAT6作为IL-4/13信号通路的必须转录因子，同时也是过敏性疾病中TH2炎症的核心驱动因素，靶向STAT6具有广阔的市场和前景。STAT6能选择性介导IL-4和IL-13的下游信号，并不被其他细胞因子和生长因子利用，理论上可以实现更精准的治疗，减少对其他无关信号通路的干扰，降低副作用。

图2 STAT6的信号通路

       手握dupilumab的赛诺菲在这一领域十分活跃，分别与Nurix Therapeutics和Recludix Pharma合作开展STAT6计划；去年12月，强生获得了Kaken Pharmaceutical的STAT6项目的权利，包括主要候选药物KP-723；今年1月，吉利德与LEO Pharma达成战略合作伙伴关系，加速开发口服STAT6抑制剂项目。

图3 爱思益普靶蛋白降解平台

1、靶点验证：700 + 蛋白库筑牢研发基石

       在靶向蛋白质降解（TPD）药物研发中，靶点验证至关重要，其目的是评估某一蛋白质是否具有生物相关性且可被有效降解。爱思益普提供全面的验证服务，涵盖靶点可行性、可降解性及治疗潜力的系统性确认，从而为高效的TPD研究提供坚实支持。目前爱思益普蛋白平台已储备超 700 种靶标蛋白，涵盖 STAT 家族及热门 TPD 相关靶点（如 VAV1、KRAS 等），其它蛋白产品也欢迎登录爱思益普蛋白商城进一步查阅（https://protein.ice-biosci.com/）。通过TR-FRET 技术模拟 STAT6 与 IL-4R 结合场景，实现小分子抑制剂的高通量亲和力筛选。（如图4）

图4 采用TR-FRET方法评估小分子与STAT6 SH2结构域的结合

2. 复合物表征：多技术解析分子互作机制

       复合物形成实验能够全面表征蛋白与配体之间的相互作用，以及与E3连接酶形成三元复合物的能力。采用光谱位移法（SPS）与HTRF 技术，精准评估PROTAC 分子与 E3 连接酶（如 CRBN）的结合能力，及 “E3 连接酶 - PROTAC - 靶点” 三元复合物的组装效率 （如图5和图6）。通过SPR技术对化合物与 STATs 家族蛋白的结合动力学进行精准表征，为分子优化提供关键数据。

图5 采用光谱位移方法（Spectral Shift，SPS）评价PROTAC分子与CRBN（二元复合物，左图）的结合亲和力，及其与STAT6形成三元复合物（右图）的能力

图6 采用HTRF方法评价二元（左图）及三元复合物（右图）的形成评价

3、细胞水平功能评价：从降解到通路抑制的全维度验证

       Western Blot是检测靶蛋白降解的金标准，而HiBiT则可支持化合物的高通量筛选测试。目前爱思益普的STAT6 HiBiT A549细胞系与Jurkat STAT6 HiBiT-KI细胞系均已构建完成，可用于化合物的筛选测试服务。（如图 7、图8）

图7 HiBiT assay评价化合物对STAT6的降解活性

图8 采用WB方法评价化合物对STAT6的降解活性

       通路抑制评估：基于HEK293-STAT6-Luc2p 报告基因细胞系，通过荧光素酶活性检测化合物对 STAT6 信号通路的抑制能力，同时提供 STAT1/2/3/4/5 等家族成员的选择性筛选模型（如图9）.爱思益普平台已经构建了HEK293-STAT6-Luc2p细胞系，可用于小分子和Protac的高通量筛选测试。

图9 Reporter assay 评价化合物对STAT6信号通路的抑制作用

图10 IL-4诱导的人PBMC释放CCL17以及人B细胞激活marker CD23表达量的的检测

图11 流式检测化合物对STAT6磷酸化的抑制作用

4. 从分子优化到 IND 申报：全链条技术整合

       除了靶点蛋白产品及靶点验证、降解及功能验证、选择性评估外，进一步整合蛋白组学脱靶研究、DMPK 筛选评价、体内药理平台(如特应性皮炎、哮喘等模型)及IND 申报支持，爱思益普已经形成 “靶点验证 — 机制解析 — 成药性优化 — 临床前申报” 的生物学的闭环服务，助力客户缩短研发周期，降低转化风险。

       爱思益普STAT6靶点一体化平台不仅支持TPD分子筛选平台，同样可以支持如小分子等其它分子形式的药物筛选和一站式评价，欢迎进一步交流沟通。

随着 KT-621 的临床推进，PROTAC 技术正突破传统小分子与抗体药物的局限，向 “精准、高效、持久” 的治疗目标迈进。爱思益普作为国内领先的从靶点筛选评价出发的一体化生物学平台与 PROTAC 研发赋能平台，将持续以700 + 高品质蛋白库、多技术整合平台及全链条服务体系，助力全球药企加速 FIC/BIC 药物开发。从实验室到临床，我们期待与您共同构建 “降解疗法” 生态链，为全球数亿炎症性疾病患者点亮希望之光！

参考文献：

【1】Walford HH, Doherty TA. STAT6 and lung inflammation. JAKSTAT. 2013 Oct 1;2(4):e25301. doi: 10.4161/jkst.25301. Epub 2013 Jun 10. PMID: 24416647; PMCID: PMC3876430.

【2】Amy Wang et al. Potent and Selective Oral STAT6 Degrader, KT-621, Inhibits IL-4 and IL-13 Functions in Human Cells and Blocks TH2 Inflammation In Vivo. AACR 2024.

【3】WO2025049820.

【4】WO2023133336.