《爱求索》共价抑制剂的研发历程和鉴定方法

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共价抑制剂（covalent inhibitors）也被称为不可逆抑制剂（irreversible inhibitors），通常是与蛋白结合并且暂时或永久使蛋白失活的小分子，它通过共价键与靶蛋白残基发生不可逆结合，从而发挥其生物学功能。一般来说，共价抑制剂是一个两步过程，首先抑制剂可逆的与目标酶结合，抑制剂的富含电子的化学弹头靠近酶中的活性残基；在第二步中，抑制剂和酶中的两个活性部位分别发生反应，形成共价键。共价抑制剂多为亲电基团，常见的共价靶头有丙烯酰胺、环氧、氯乙酰基以及氧磺酰氟和磺酰氟等。蛋白质为亲核基团，其上的亲核性原子包括半胱氨酸上的硫原子，组氨酸、赖氨酸与精氨酸上的氮原子，天冬氨酸与谷氨酸上的氧原子，以及N端上的氨基与C端上的羧基。其亲核反应性大小顺序依次为SH>NH2>OH，常见的氨基酸活性残基有半胱氨酸、丝氨酸、酪氨酸、赖氨酸以及精氨酸和谷氨酸等。加合物的含量与亲电基团的反应活性、亲电基团在组织中的浓度和持久性、加合物在蛋白上的稳定性及蛋白生命期有关。共价抑制剂具有较高的生化效率、作用较强并且持久，给药剂量以及给药频率减少，药物被迅速清除也能够维持效力、能够预防耐药性的产生、能够靶向特定蛋白罕见的、非保守残基，达到较高的选择性等特点。同时，与其它非共价抑制剂相同，共价抑制剂存在潜在的脱靶作用^[1]。目前，活性探针、点击化学和基于高分辨质谱的蛋白质组学技术被用来评估共价抑制剂在体外和体内的选择性以及其与时间和剂量相关的目标占有率，这反过来又可以构建共加抑制剂的目标占有率、生物效应关系。基于以上技术的发展，在过去的50年里，共价抑制剂的发展有了显著的增长(图1)。许多候选药物正在通过临床试验或获得FDA的批准。至今为止，至少有50种FDA批准的药物可以作为共价抑制剂。在市场上的共价抑制剂中，约28%用于肿瘤学相关靶点，23%用于中枢神经系统和心血管疾病，21%是抗感染药（主要是B-内酰胺类抗生素），约11%用于胃肠道疾病^[2]。