News Detail
来源：本站
浏览量：10004
NASH的发病机制复杂，涉及"多重打击"（multiple hits）的病理过程。早期阶段，胰岛素抵抗导致肝脏脂肪沉积（脂肪变性）；随后，游离脂肪酸的氧化应激、内质网应激和线粒体功能障碍引发肝细胞损伤和炎症反应；在慢性炎症的刺激下，肝星状细胞（HSC）被激活并转化为肌成纤维细胞，分泌大量细胞外基质（ECM），导致肝纤维化。这一从"脂肪变性→炎症→纤维化"的连续病理过程，为药物干预提供了多个潜在靶点——包括代谢调节靶点（如FXR、THR-β、PPAR）、抗炎靶点（如CCR2/5、ASK1）和抗纤维化靶点（如整合素、LOXL2）。
然而，NASH药物研发的成功率极低。据统计，进入III期临床的NASH药物中，超过70%以失败告终。失败的主要原因包括：疗效终点不明确（NASH的临床终点长期以来缺乏共识，直至FDA接受"NASH缓解且纤维化不恶化"或"纤维化改善且NASH不恶化"作为替代终点）、患者异质性高（NASH患者常伴有肥胖、糖尿病、高血脂等多种合并症，影响药物代谢和疗效）、以及动物模型的预测能力不足（传统的小鼠NASH模型在病理特征上与人类NASH存在显著差异）。为了克服这些挑战，研究人员正在开发更人源化的NASH模型（如人源化肝脏人源化小鼠、基于hiPSC的肝脏类器官），并探索无创诊断标志物（如ELF评分、FibroScan）以加速患者筛选和疗效监测。在NASH药物筛选领域，建立能够同时评价药物对脂肪变性、炎症和纤维化三方面病理改变的综合检测平台，对于提高研发效率至关重要。爱思益普在代谢性疾病模型构建方面建立了多种NASH体内外评价模型，能够为NASH治疗药物的早期筛选和机制研究提供技术支持。
胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是一种由肠道L细胞分泌的肠促胰岛素激素，具有促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放、延缓胃排空和抑制食欲等多重生理作用。GLP-1受体激动剂通过模拟天然GLP-1的作用，在降低血糖的同时显著减轻体重，已成为2型糖尿病和肥胖治疗的基石药物。司美格鲁肽（Semaglutide）作为第二代长效GLP-1受体激动剂，在STEP临床试验中显示出平均17%的体重减轻效果，彻底改变了肥胖治疗的临床格局。
更令人瞩目的是，GLP-1受体激动剂在NASH治疗中也展现出潜力。在STEP试验的亚组分析中，司美格鲁肽治疗组有59%的患者实现了NASH缓解，而安慰剂组仅为17%。这一发现提示GLP-1受体激动剂可能通过改善全身代谢状态（降低体重、改善胰岛素敏感性）间接改善肝脏病理。此外，GLP-1受体激动剂还在心血管疾病、慢性肾病和阿尔茨海默病等多个领域展现出潜在的治疗价值，其药理作用谱之广超出了初的预期。在GLP-1类药物的研发中，除了传统的GLP-1受体激动剂外，双靶点（GLP-1/GIP，如替尔泊肽）和三靶点（GLP-1/GIP/GCG）激动剂正在取得突破性进展，显示出比单靶点药物更优的降糖和减重效果。爱思益普在代谢性疾病药物筛选方面建立了涵盖GLP-1受体功能检测和体内代谢模型评价的技术平台，能够为新一代代谢性疾病药物的研发提供关键技术支持。
肝纤维化是NASH进展至肝硬化和肝癌的关键环节，也是药物干预的重要窗口。在体外模型方面，肝星状细胞的激活是纤维化的核心事件——静止状态的HSC在炎症因子（如TGF-β、PDGF）刺激下被激活，转化为肌成纤维细胞并大量分泌胶原蛋白。基于原代HSC或HSC细胞系的体外激活模型，可以用于筛选抗纤维化候选化合物。然而，体外模型无法完全模拟肝脏复杂的微环境（包括肝细胞、Kupffer细胞、内皮细胞等多种细胞类型的相互作用），因此体内模型仍然是评价抗纤维化疗效的必需环节。
在动物模型方面，传统的化学诱导模型（如CCl4诱导的肝纤维化模型）虽然技术成熟，但与人类NASH相关的代谢性肝纤维化在病理机制上存在差异。近年来，饮食诱导的NASH模型（如西方饮食+胆固醇+果糖喂养的小鼠）和基因修饰模型（如ob/ob、db/db小鼠 combined with MCD饮食）在病理特征上更接近人类NASH，但造模周期长（通常需要12-24周）、成本高。此外，非人灵长类动物（NHP）的NASH模型也在开发中，其肝脏病理特征与人类为接近，但成本极高且伦理限制严格。在CRO服务层面，建立涵盖多种NASH/纤维化模型的综合服务平台，并配备无创和离体评价手段（如血清生化标志物、肝脏组织病理学评分、转录组学分析），对于满足不同研发阶段的需求至关重要。爱思益普在代谢性疾病和纤维化模型构建方面积累了丰富经验，能够为客户提供从体外筛选到体内验证的完整服务链条。
