hERG 钾通道是电压门控心脏通道,介导心室动作电位复极化所需的快速延迟整流电流(IKr)。IKr 被阻滞会延缓复极、延长 QT 间期,升高尖端扭转型室速(TdP)这一潜在致死性心律失常的风险。
hERG 抑制的影响会受到晚钠电流(Nav1.5)与 Cav1.2 协同变化的调节:药物对 Nav1.5 电流的干扰同样可导致严重心律失常;而对 Kv4.3、KvLQT1/minK(IKs)与 Kir2.1 等其他钾电流来源的抑制,可能强化或叠加 hERG 抑制对 QT 间期延长的贡献。因此,心脏安全性评价必须超越单一 hERG 检测,进行系统化通道谱分析。
心脏组合提供影响心室动作电位时程的主要离子通道的全面脱靶谱,同时纳入心率调节相关通道(HCN2、HCN4、Kir3.1/Kir3.4、Cav3.2)、心房复极相关通道(Kv1.5)与代谢应激响应相关通道(Kir6.2/SUR2A)。
完整 CiPA 离子通道面板,支持系统化心脏安全性谱分析。
额外的心脏相关通道将覆盖范围延伸至 CiPA 核心集合之外。
基于 iPS-CM 与兔浦肯野纤维制备的动作电位检测。
离体心脏 Langendorff 灌流检测。
豚鼠体表心电图(ECG)检测。
上述后续研究可组合为整合方案,支撑谱分析、风险评估与作用机制研究的一体化推进。
13 个心脏离子通道靶点,全部为人源体系手动膜片钳检测。
| 通道家族 | 检测靶点 | 检测方法 | 种属 | 检测模式 |
|---|---|---|---|---|
| 电压门控钠通道 | Nav1.5 | 手动膜片钳 | 人源 | 激动或拮抗 |
| 电压门控钾通道 | Kv1.5 | 手动膜片钳 | 人源 | 激动或拮抗 |
| 电压门控钾通道 | hERG (Kv11.1) | 手动膜片钳 | 人源 | 激动或拮抗 |
| 电压门控钾通道 | Kv4.2 | 手动膜片钳 | 人源 | 激动或拮抗 |
| 电压门控钾通道 | Kv4.3 | 手动膜片钳 | 人源 | 激动或拮抗 |
| 电压门控钾通道 | IKs (Kv7.1) | 手动膜片钳 | 人源 | 激动或拮抗 |
| 内向整流钾通道 | Kir2.1 | 手动膜片钳 | 人源 | 激动或拮抗 |
| 内向整流钾通道 | Kir3.1/3.4 (KACh, GIRK) | 手动膜片钳 | 人源 | 激动或拮抗 |
| 内向整流钾通道 | Kir6.2/Sur2A | 手动膜片钳 | 人源 | 激动或拮抗 |
| 电压门控钙通道 | Cav1.2 | 手动膜片钳 | 人源 | 激动或拮抗 |
| 电压门控钙通道 | Cav3.2 | 手动膜片钳 | 人源 | 激动或拮抗 |
| 超极化激活通道 | HCN2 | 手动膜片钳 | 人源 | 激动或拮抗 |
| 超极化激活通道 | HCN4 | 手动膜片钳 | 人源 | 激动或拮抗 |
单独 hERG 检测只回答 IKr 阻滞一个维度;心脏面板同时覆盖 Nav1.5、Cav1.2、IKs、Kir2.1 等与复极储备相关的通道,可识别多通道叠加的致心律失常风险,符合 CiPA 全面心脏风险评估理念。
13 个靶点分属 5 大家族:电压门控钠通道(Nav1.5)、电压门控钾通道(Kv1.5、hERG、Kv4.2、Kv4.3、IKs)、内向整流钾通道(Kir2.1、Kir3.1/3.4、Kir6.2/Sur2A)、电压门控钙通道(Cav1.2、Cav3.2)与超极化激活通道(HCN2、HCN4)。
可衔接基于 iPS-CM 与兔浦肯野纤维的动作电位检测、Langendorff 离体心脏灌流与豚鼠体表心电图,组成从体外通道谱到整体心脏电生理的整合评价包。
全部靶点为人源细胞体系的手动膜片钳检测,支持激动或拮抗双模式评价,数据满足安全药理学申报质量要求。