疼痛模型：镇痛药效评价的全谱系考场

一个庞大却长期"未满足"的临床需求

疼痛，是临床上常见的症状之一，也几乎是"折磨人"的一种。全球约有 20% 的人群遭受慢性疼痛的困扰，其中神经病理性疼痛影响 7% 到 10% 的普通人群；癌症患者中 30% 到 50% 会经历疼痛，晚期患者这一比例更高达 75% 到 90%；术后疼痛患者中，也有 39% 到 50% 经历过中重度疼痛。这些数字共同指向一个现实：临床镇痛需求极其迫切，而真正安全有效、无成瘾性的新型镇痛药，仍然稀缺。

镇痛药研发的难点，首先在于疼痛本身的复杂性。疼痛不是单一机制，而是外周敏化、中枢敏化、神经炎症、胶质细胞活化、离子通道改变等多条通路交织的结果。初级传入纤维的激活、伤害性感受器的敏化、脊髓背角的中枢敏化、下行抑制系统的失调……每一条通路都可能是一个镇痛靶点，也可能是一个需要绕开的副作用来源。这种机制的复杂性，直接决定了：没有任何单一疼痛模型能完整代表"疼痛"这件事，一个成熟的镇痛评价平台，必然是一套覆盖全谱系的模型矩阵。

一张覆盖全谱系的模型网络

爱思益普的疼痛模型服务平台，正是按"全谱系覆盖"的逻辑构建的。在神经病理性疼痛方向，有脊神经结扎模型（SNL）、坐骨神经慢性缩窄模型（CCI）、坐骨神经分支选择性损伤模型（SNI）；在糖尿病相关疼痛方向，有 STZ 诱导的糖尿病外周神经痛模型（DPN）；在炎性疼痛方向，有福尔马林炎性痛和完全弗氏佐剂（CFA）模型；在癌痛方向，有胫骨注射 Walker256 细胞的骨转移性癌痛模型；此外还有术后切口痛、醋酸扭体（内脏痛）、化疗痛（紫杉醇、长春新碱诱导的周围神经病变）、偏头痛（硝酸甘油诱导）以及比格犬切口痛等大型动物模型。

这种全谱系的覆盖，本质上是对不同疼痛机制的分列检验。一个候选镇痛药到底是作用于外周神经损伤，还是作用于中枢敏化，还是对抗炎症介质——不同的问题，需要不同的模型来回答。而模型的多样，恰恰是评价能力的深度所在。

从行为学到病理，双重的证据链

疼痛评价核心、也讲究的环节，是行为学的标准化。平台采用 Von Frey 纤维丝做机械痛阈测定，严格遵循 Ascending 测试法，小鼠（0.16-2.0g）与大鼠（0.6-15.0g）的痛阈测定流程标准化，并采用双人盲测以减少主观偏差；热痛测定则用热板法（大鼠 52.5℃、小鼠 55℃）；自发性疼痛行为（抬脚、舔脚、摆足、扭体）则作为药效的补充读出一并记录。

行为学的背后，还需要病理与分子层面的佐证。免疫荧光染色、Western Blot、Elisa、离子通道表达分析、胶质细胞活化检测，共同回答"为什么痛阈发生了变化"这个问题。更值得一提的是平台的体外联动能力——原代背根神经元（DRG）细胞模型，通过长春新碱诱导模拟化疗药物引起的直接神经毒性，支持药物筛选、机制研究与阳性药验证。这种"体外机制 + 体内行为 + 病理验证"的全链条设计，让镇痛药效的评价不再停留在"动物不叫了"的表面，而是能够穿透到"为什么镇痛、作用在哪一层"的机制深处。当一个庞大而未被满足的镇痛需求摆在眼前，一套模型齐全、行为病理并举的评价体系，正是镇痛药研发者手中可靠的标尺。