CDX体内药效模型：候选物上市前的终审考场

体外有效，体内未必有效

药物发现的残酷之处在于，实验室里再漂亮的活性数据，也未必能兑现成体内的疗效。一个在生化实验中 IC50 低到纳摩尔的分子，可能在进入动物体内后被代谢清除、被组织屏障拦截，或者干脆在真实肿瘤微环境里"失灵"。这正是体内药效评价存在的意义——它是候选物在走向临床之前，接近真实的一场"终审"。

细胞系来源的异种移植（CDX）模型，是这场终审中经典、也常用的考场。它的构建逻辑清晰而务实：把人源肿瘤细胞株在体外扩增，再移植到免疫缺陷小鼠体内，让它在动物身上长成一个可被测量的肿瘤。CDX 之所以成为体内药物筛选的模型，是因为它具备几个关键优势——治疗药物明确、细胞来源清晰、遗传信息齐全、细胞生长动力学特点熟知、成瘤率高、价格相对低廉，并且能够产生一致、可重复的数据。这些特性，让它既能承载早期药效验证，也能支撑 PK/PD 研究、体内分布乃至联合用药的探索。

模型的广度，决定筛选的覆盖力

一个体内药效平台的竞争力，首先体现在模型库的广度上。不同癌种、不同分子分型的肿瘤，行为差异巨大；一个只覆盖少数模型的平台，很难满足创新药团队多样化的需求。爱思益普已完成验证的 CDX 体内动物模型覆盖超过 20 种组织类型，尤其擅长前列腺癌、结直肠癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌和子宫癌等常见癌种。

以乳腺癌为例，这个单一癌种下的模型就已经是一张高度细分的图谱：从激素受体阳性（HR+）的 MCF-7、ZR-75-1、T-47D，到 HER2 阳性的 JIMT-1、BT-474、HCC1954，再到三阴性的 HCC1806、MDA-MB-468、MDA-MB-231，覆盖了乳腺癌主要的分子亚型。更重要的是，这些模型背后是清晰的细胞系特征——ER、PR、HER2 的表达状态、BRCA2 突变、EGFR 过表达、TP53 突变等遗传信息一应俱全。这意味着，研究者可以为自己的药物精确匹配到合适的模型，而不是"有什么就用什么"。

耐药的深度，决定评价的参考价值

模型库的另一个维度，是耐药与基因编辑细胞株的储备。临床上靶向药的痛点之一就是耐药，而传统 CDX 模型往往无法反映这一现实。爱思益普已构建并验证 20 多种耐药和/或经基因编辑的细胞株，覆盖主流靶点与耐药机制研究需求。比如 JIMT-1，就是一支对曲妥珠单抗（trastuzumab）耐药的 HER2 阳性乳腺癌细胞系——用它来评价下一代 HER2 靶向药，得到的结论显然比用敏感株更有参考价值。

这类模型的实战价值，在具体案例中体现得尤为直观。在三阴性乳腺癌 HCC1806 模型中，Trop-2 ADC 药物 SKB264（3 mg/kg）可使移植瘤近乎完全消退；在 HR+ 的 ZR-75-1 模型中，PF-9363（0.03 mg/kg）即可显著抑制肿瘤生长；在 MDA-MB-468 模型中，奥拉帕利（100 mg/kg）显著抑瘤。这些数据共同说明了一件事：一个覆盖广、有耐药深度的 CDX 模型库，能帮助研发团队在进入临床前，就对"这个药到底行不行"做出更可靠的判断。

终审的意义

对创新药团队而言，体内药效评价的价值不在于"多一个实验"，而在于它提供了一次在真实生理环境下检验分子成色的机会。体外活性、选择性、药代性质这些"单科成绩"，终都要在体内药效这道"综合考"里见真章。模型越全、越贴近临床，这场终审的参考价值就越高。