News Detail
来源：本站
浏览量：10006
传统药物研发有一个根深蒂固的思维定式：找到致病蛋白，设计一个小分子去「堵住」它的活性位点，就像用钥匙锁死一扇门。这个逻辑在 80% 的靶点上行之有效，但剩下的 20%——那些没有明显口袋、结构平坦、甚至根本找不到活性位点的蛋白——被称为「不可成药」靶点，长期困扰着制药行业。
靶向蛋白降解（Targeted Protein Degradation, TPD）技术的出现，彻底改写了这个剧本。它不再试图「堵住」蛋白，而是直接「拆除」它——把致病蛋白送进细胞的「回收站」（26S 蛋白酶体），让它彻底消失。这种策略的精妙之处在于：它不需要靶蛋白具有可结合的活性位点，只要蛋白存在于细胞内，理论上就可以被降解。
TPD 技术目前主要有两条技术路线，它们的差异可以用一个生活化的比喻来理解：
🚩 PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体） 像一座「分子桥梁」——它是一个双功能分子，一头抓住靶蛋白，另一头抓住 E3 泛素连接酶，中间用一条化学 linker 连接。这座桥把靶蛋白和 E3 酶拉到一起，E3 酶给靶蛋白打上「泛素标签」，蛋白酶体识别标签后将蛋白降解回收。
🚩 分子胶 则像一瓶「分子胶水」——它是一个单功能小分子，本身不直接连接两个蛋白，而是通过改变 E3 酶的构象，让 E3 酶「误以为」靶蛋白是它的天然底物，从而诱导两者产生新的相互作用。这种「胶水效应」更加隐蔽，但也更难设计。
两者的关键差异体现在分子量和成药性上：
要理解 TPD 为什么能工作，需要先了解细胞自带的「蛋白回收系统」——泛素-蛋白酶体系统（UPS）。这是一个高度精密的分子流水线：
✅️ 步（E1 激活）：泛素激活酶（E1）消耗 ATP，把泛素分子激活。
✅️ 第二步（E2 结合）：激活的泛素被传递给泛素结合酶（E2）。
✅️ 第三步（E3 连接）：E3 泛素连接酶识别特定的靶蛋白，把泛素链「贴」到靶蛋白上。这是关键的一步——E3 酶决定了「贴给谁」。
✅️ 第四步（蛋白酶体降解）：被泛素标记的靶蛋白被 26S 蛋白酶体识别、展开、切割，终变成氨基酸碎片重新利用。
TPD 技术的本质，就是劫持这个天然系统——用人工设计的小分子（PROTAC 或分子胶）重新编程 E3 酶的识别特异性，让它把致病蛋白当成“垃圾”处理掉。
北京爱思益普生物科技（ICE Bioscience）围绕 TPD 技术构建了覆盖全链条的服务能力，核心优势可以概括为三个关键词：蛋白库、技术矩阵、验证体系。
TPD 研发的道关卡是靶点可降解性评估。爱思益普建立了超过 700 个高质量靶标蛋白的储备库，涵盖激酶、表观遗传蛋白、E3 连接酶等核心类别。通过 TR-FRET、SPR、光谱位移法（SPS）等技术，可以在项目早期快速回答三个关键问题：这个靶蛋白能否被 E3 酶识别？小分子与靶蛋白的亲和力如何？三元复合物（靶蛋白-PROTAC-E3）能否稳定形成？
爱思益普的 TPD 技术平台整合了六种互补的检测技术，形成从分子到细胞、从体外到体内的完整验证链条：
💊 TR-FRET（时间分辨荧光共振能量转移）：模拟蛋白相互作用场景，高通量评估小分子结合能力，适合早期快速筛选。
💊 SPR（表面等离子体共振）：实时监测分子结合与解离过程，计算动力学参数（kon/koff），是评估「停留时间」的金标准。
💊 SPS（光谱位移法）：专门评估 PROTAC 与 E3 连接酶的结合及三元复合物组装效率，解决“桥搭不搭得起来”的问题。
💊 HTRF（均相时间分辨荧光）：在细胞水平检测蛋白降解效率和信号通路抑制，验证分子层面的发现是否在细胞中成立。
💊 HiBiT 标签技术：通过 CRISPR-Cas9 将小型荧光标签（HiBiT）敲入内源性基因位点，实现对内源性蛋白降解水平的实时、定量监测，替代传统 Western Blot，数据更准确、通量更高。
💊 CRISPR-Cas9 基因编辑：构建内源性敲入细胞系，模拟真实生理环境，避免外源过表达带来的假阳性。
这六种技术不是简单叠加，而是形成一条逻辑递进的验证链：TR-FRET 快速筛选 → SPR 动力学确认 → SPS 复合物验证 → HTRF 细胞活性 → HiBiT 内源性定量 → CRISPR 机制验证。
三元复合物（靶蛋白-PROTAC-E3）的组装效率直接决定降解效果。爱思益普通过 SPS 技术检测，TE > 70% 被认为是理想阈值。如果组装效率过低，即使分子与两个蛋白分别结合得很好，也无法有效诱导降解。
PROTAC 与 E3 酶的解离速度决定了泛素化信号的持续时间。爱思益普通过 SPR 技术实测，RT 在 5-30 分钟区间的分子往往表现出降解效率。停留时间过短（<<2 分钟）会导致泛素化不充分；过长（>60 分钟）则可能引发脱靶毒性。
IC50（抑制 50% 细胞活性的浓度）与 DC50（降解 50% 蛋白的浓度）的比值反映降解的选择性。比值 < 0.1 意味着分子主要通过降解机制发挥作用，而非简单的酶活性抑制，这是 TPD 分子的理想特征。
STAT6 是 2 型免疫反应的核心转录因子，与特应性皮炎、哮喘等过敏性疾病密切相关。但 STAT6 属于典型的「不可成药」靶点——它是一个转录因子，没有适合小分子结合的活性位点。
Kymera Therapeutics 设计的 KT-621 是一款 PROTAC 分子，通过招募 E3 连接酶（VHL）将 STAT6 降解。爱思益普在该项目中提供了关键的 TR-FRET 靶点验证数据，确认小分子与 STAT6 的亲和力达到皮摩尔级（pM）。目前 KT-621 已进入中重度特应性皮炎的临床试验，成为全球口服 STAT6 降解剂。
这个案例的启示：TPD 让「不可成药」靶点变成了「可降解」靶点。
VAV1 是 T 细胞受体信号通路的关键接头蛋白，传统 JAK 抑制剂通过抑制酶活性发挥作用，但存在血栓等安全性风险。诺华开发的 VAV1 分子胶降解剂采用完全不同的机制——它不抑制 VAV1 的酶活性，而是直接将其降解。
爱思益普完成了该项目的临床前生物学研究，数据显示：在炎症模型中，VAV1 降解剂使炎症指标下降 70%，且未观察到传统 JAK 抑制剂的血栓风险。这一案例展示了分子胶在安全性差异化方面的潜力。
爱思益普的 TPD 服务覆盖从靶点发现到临床前申报的完整链条，可以概括为七个阶段：
💡 阶段一：靶点验证 —— 700+蛋白库可降解性评估，TR-FRET 亲和力筛选，SPR 动力学分析，CRISPR 内源性验证。
💡 阶段二：先导化合物筛选 —— 高通量 PROTAC 筛选，分子胶蛋白质组学筛选，SPS 三元复合物检测，HTRF 细胞活性评估。
💡 阶段三：复合物优化 —— 停留时间优化，组装效率提升，选择性验证，Hook 效应规避（避免 PROTAC 在高浓度时因分别结合两个蛋白而失效的现象）。
💡 阶段四：细胞功能评价 —— HiBiT 实时降解监测，Western Blot 验证，流式细胞术分析，信号通路抑制检测。
💡 阶段五：体内药效评价 —— 特应性皮炎模型、哮喘模型、肠炎模型等炎症模型，炎症指标检测。
💡 阶段六：DMPK 与安全性 —— 吸收/代谢/毒性评估，代谢产物鉴定，PK 研究，脱靶风险分析。
💡 阶段七：IND 申报支持 —— GLP 规范数据包，临床前研究报告，监管申报文件，项目全程技术支持。
根据行业数据，全球 TPD 市场规模在 2025 年约为 10 亿美元，预计到 2035 年将增长至 69.4 亿美元。目前进展快的 TPD 药物是 Arvinas 的 ARV-471（靶向 ER 的 PROTAC，用于乳腺癌治疗），预计 2026 年获批，将成为全球 PROTAC 上市药物。
这一里程碑事件将验证 TPD 技术的临床可行性，推动更多药企和资本进入这一领域。对于中国的创新药企业而言，TPD 既是技术挑战，也是差异化竞争的机遇——在“不可成药”靶点的赛道上，先行者将拥有的话语权。
TPD 技术的革命性意义，不仅在于它解决了“不可成药”靶点的难题，更在于它重新定义了药物与靶点的关系。传统药物是“抑制剂”——它们与靶点共存，需要持续占据活性位点；TPD 药物是“降解剂”——它们催化靶点的销毁，完成任务后可以离开，去降解下一个靶蛋白。
这种催化性机制意味着 TPD 药物可以在更低的剂量下发挥更强的效果，同时减少脱靶风险。正如爱思益普在 TPD 服务中反复强调的：评估一个 TPD 分子，不能只看它「能不能结合」，更要看它「能不能招募」「能不能停留」「能不能降解」——这三个维度，缺一不可。
从 700+蛋白库到 HiBiT 内源性验证，从 TR-FRET 高通量筛选到 SPR 动力学分析，爱思益普的 TPD 平台正在用扎实的技术能力，帮助全球创新药企把「不可成药」的靶点，变成「可降解」的药物。
