全外显子/转录组+蛋白组，明确耐药机制（BRCA 回复突变、复制叉稳定等）。
联合/单药、间歇/连续给药方案模拟临床场景，支持 combination 评估。
肿瘤生长抑制（TGI）、耐药指数（RI）、Kaplan-Meier 生存曲线、IHC（γH2AX, RAD51）。
药效-生物标志物关联分析，助力临床 biomarker 筛选。
低剂量逐步递增法/高剂量脉冲/联合化疗压力诱导
›多组学验证耐药机制
›耐药细胞系体内成瘤建模
›单药/联合、间歇/连续给药方案评价
›TGI/RI/生存曲线/IHC 与生物标志物分析
聚 ADP 核糖聚合酶（Poly ADP-ribose Polymerase, PARP）通过对蛋白的聚 ADP 核糖基化进而参与蛋白翻译后修饰，进而帮助细胞对损伤的 DNA 进行修复。其杀伤肿瘤细胞的机制是利用肿瘤细胞自身存在的 DNA 修复缺陷基因（例如 BRCA 基因突变），在通过抑制 PARP 酶阻断另外一条 DNA 修复通路，从而导致癌症细胞死亡。
PARP 抑制剂（PARPi）是第一种成功利用合成致死（Synthetic Lethality）概念获得批准在临床使用的抗癌药物，其具有显著的疗效。截止目前为止，全球已有 7 款 PARP 抑制剂上市（Olaparib、Rucaparib、Niraparib（尼拉帕利）、Talazoparib、Fluzoparib、Pamiparib 和 Senaparib），中国也有 5 款药物上市，主要适应症为与同源重组修复缺陷（HRD/BRCA 突变）相关的肿瘤，例如卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌。虽然疗效显著，但耐药问题一直是困扰临床的主要问题，卵巢癌平均无进展期约 21 个月，其他癌种则在 6-12 月内就会出现耐受。耐受后的治疗如何治疗将是医生、患者和药物研发者特别关注的问题。
爱思益普体内药理团队，已经构建 A2780/Olaparib-R、MDA-MB-468/Talazoparib-R、MDA-MB-468/Olaparib-R、HCC1806/Talazoparib-R 和 PANC-1/Talazoparib-R 耐药株。其中已经对以下 5 株耐药株完成体内建模。
| Cancer Type | Target | Cell Line | Drug | Tumorigenicity | Drug-resistant Cell Validation |
|---|---|---|---|---|---|
| Ovarian Cancer | PARPi | A2780 | Olaparib | Yes | Yes |
| Breast Cancer | PARPi | MDA-MB-468 | Talazoparib | Yes | Yes |
| Breast Cancer | PARPi | MDA-MB-468 | Olaparib | Yes | Yes |
| Breast Cancer | PARPi | HCC1806 | Talazoparib | Yes | Yes |
| Pancreatic Cancer | PARPi | PANC-1 | Talazoparib | Yes | Yes |
| 核心技术能力 | 说明 |
|---|---|
| 耐药诱导策略 | 低剂量逐步递增法/高剂量脉冲/联合化疗压力 |
| 体内成像系统 | IVIS Spectrum/ microCT 实时监测耐药演变 |
| 生物标志物分析 | HRD score, RAD51 foci, 类器官药敏联动 |
| 动物模型品系 | NSG, BALB/c-nude, C57BL/6 免疫健全模型 |
| 数据交付标准 | 原始数据/统计学分析/PK/PD 关联报告，符合 IND 申报要求 |
实验方案：皮下移植瘤模型——将 1,000 万个活性细胞悬于 Matrigel 基质胶中，接种至 NOD SCID 等免疫缺陷小鼠侧腹部；使用数显卡尺测量肿瘤生长，并持续监测动物体重与治疗相关毒性；当肿瘤体积达到约 200 mm³ 时随机分组，评估肿瘤生长抑制效果。
此外，爱思益普体内药理平台还建立了多种特色平台：
按照药物研发逻辑衔接上下游与同平台服务。
PARP抑制剂是第一种利用合成致死概念获批的抗癌药物，全球已有7款上市（中国5款），主要用于卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌等。但耐药问题突出：卵巢癌平均无进展期约21个月，其他癌种6-12个月内即可能出现耐受，耐受后的治疗方案是临床与研发共同关注的问题。
已构建A2780/Olaparib-R、MDA-MB-468/Talazoparib-R、MDA-MB-468/Olaparib-R、HCC1806/Talazoparib-R和PANC-1/Talazoparib-R耐药株，5株均已完成体内建模，覆盖卵巢癌、乳腺癌与胰腺癌，成瘤性与耐药细胞验证均已确认。
采用全外显子/转录组+蛋白组的多组学验证，明确BRCA回复突变、复制叉稳定等耐药机制；生物标志物分析包含HRD score、RAD51 foci，并可联动类器官药敏。
提供低剂量逐步递增法、高剂量脉冲与联合化疗压力三种耐药诱导策略，模拟临床耐药发生过程。
包含肿瘤生长抑制（TGI）、耐药指数（RI）、Kaplan-Meier生存曲线与IHC（γH2AX、RAD51）等丰富指标，配备IVIS Spectrum/microCT体内成像系统实时监测耐药演变，并可进行药效-生物标志物关联分析，助力临床biomarker筛选。
动物品系包括NSG、BALB/c-nude与C57BL/6免疫健全模型；给药方案支持联合/单药、间歇/连续给药以模拟临床场景；交付原始数据、统计学分析与PK/PD关联报告，符合IND申报要求。
