PARP抑制剂耐药模型：合成致死之后的攻防战

PARP抑制剂：合成致死的次成功

在肿瘤治疗史上，合成致死（Synthetic Lethality）是一个极具开创性的概念：当两个基因各自单独缺陷时细胞仍能存活，但两者同时缺陷就会导致细胞死亡。PARP 抑制剂正是个把这个概念成功落地为上市药物的范例。聚 ADP 核糖聚合酶（PARP）通过聚 ADP 核糖基化参与蛋白翻译后修饰，帮助细胞修复受损的 DNA；而携带 BRCA 基因突变的肿瘤细胞本身已存在一条 DNA 修复通路（同源重组修复）的缺陷，此时再用 PARP 抑制剂阻断另一条修复通路，就会让肿瘤细胞走向死亡。

凭借这一机制，PARP 抑制剂在临床上取得了显著疗效。截至目前，全球已有 7 款 PARP 抑制剂上市，包括 Olaparib、Rucaparib、Niraparib、Talazoparib、Fluzoparib、Pamiparib 与 Senaparib，主要适应症集中在与同源重组修复缺陷（HRD/BRCA 突变）相关的卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌等。

耐药，是绕不开的下半场

然而，疗效显著的另一面，是耐药问题如影随形。卵巢癌患者使用 PARP 抑制剂后的平均无进展期约 21 个月，而其他癌种往往在 6 到 12 个月内就会出现耐受。一旦耐药发生，患者将面临"接下来怎么治"的困境，而药物研发者则要回答一个更难的问题：如何破解耐药、如何设计新一代药物或联合方案。

要回答这些问题，前提是拥有能够真实还原临床耐药状态的模型。爱思益普体内药理团队已经构建了 A2780/Olaparib-R、MDA-MB-468/Talazoparib-R、MDA-MB-468/Olaparib-R、HCC1806/Talazoparib-R 和 PANC-1/Talazoparib-R 等多株 PARP 抑制剂耐药株，并对其中的 5 株完成了体内建模。这些耐药株覆盖卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌等癌种，正是研究耐药机制与破解方案的关键载体。

从耐药株构建到体内评价的一体化平台

爱思益普的耐药模型平台，提供了一条从构建到评价的完整链条。在耐药株构建上，平台采用低剂量逐步递增法、高剂量脉冲以及联合化疗压力诱导等策略，模拟临床上真实发生的耐药演化过程；在机制验证上，通过全外显子、转录组与蛋白组的多组学分析，明确耐药背后的分子机制，例如 BRCA 回复突变、复制叉稳定等。进入体内评价阶段，平台借助 IVIS Spectrum、microCT 等成像系统实时监测耐药演变，并以肿瘤生长抑制（TGI）、耐药指数（RI）、Kaplan-Meier 生存曲线以及 γH2AX、RAD51 等免疫组化指标，多维评估药效。

更值得关注的是，这一平台并不止步于 PARP 抑制剂。爱思益普体内药理团队还建立了 EGFR 抑制剂、KRAS/BRAF、ALK 融合突变、结直肠肿瘤、AR+ 前列腺癌以及 ADC 及 Payload 等多方向的耐药模型，覆盖 NSG、BALB/c-nude、C57BL/6 免疫健全等多种动物品系。当"合成致死之后的攻防战"拉开序幕，一套能还原耐药、剖析机制、评估方案的一体化模型平台，正是药物研发者需要的战场。