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多个BRD4靶向DAC案例展示了不同设计策略的优劣。例如,GNE-987通过二硫键连接子与CLL1抗体偶联(DAR6),在AML小鼠模型中表现出显著疗效,证明连接子碳酸酯基团的体内稳定性及抗原依赖性递送的有效性。另一案例中,HER2抗体通过硫醇再桥接技术偶联VHL基PROTAC(DAR4),利用溶酶体酯酶切割释放载荷,实现HER2阳性细胞的BRD4降解。此外,STEAP1靶向DAC(DAR6)通过酶切肽段连接子释放MZ1,其高DAR设计显著提升了降解活性,但疏水性导致部分偶联失败,凸显DAR优化的复杂性。这些案例表明,连接子化学(如自毁机制)、抗体工程(如半胱氨酸定位)及抗原-靶点匹配是DAC成功的关键。
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