引言

    选择适当的肿瘤模型是肿瘤药物开发中后果性的决策之一。两种主要异种移植方法主导临床前疗效评估：细胞来源异种移植（CDX）模型和患者来源异种移植（PDX）模型。每个平台提供不同的优势、局限性和使用案例。理解何时部署CDX与PDX，以及如何在综合开发策略中利用两者，对于高效和预测性临床前药物开发至关重要。爱思益普提供与我们更广泛的靶点和细胞筛选平台整合的CDX和PDX能力。

什么是CDX模型？

    细胞来源异种移植模型通过将已建立的人类癌症细胞系植入免疫缺陷小鼠（通常为裸鼠或NOD-SCID）中建立。CDX模型几十年来一直是临床前肿瘤研究的基础。

    CDX优势：

• 可重复性：肿瘤以可预测动力学生长，使中等组规模的统计效能研究成为可能
• 成本效益：与PDX模型相比每个动物成本较低
• 快速周转：肿瘤在2-4周内建立，实现更快的数据生成
• 生物发光兼容性：荧光素酶标记的细胞系允许无创纵向肿瘤监测
• 充分表征的分子谱：广泛的文献和数据库资源支持靶点验证和机制研究

    CDX局限性：

• 遗传同质性：细胞系在体外培养期间经历了克隆选择，减少了肿瘤异质性
• 微环境分歧：基质和免疫成分与患者肿瘤显著不同
• 转移潜力：大多数CDX模型形成原发肿瘤但很少自发转移
• 预测价值：对于某些治疗类别，与临床结果的相关性低于PDX模型

什么是PDX模型？

    患者来源异种移植模型通过直接将新鲜患者肿瘤组织植入免疫缺陷小鼠中建立。PDX模型保留了原始肿瘤结构、基质成分和患者肿瘤的遗传异质性。

    PDX优势：

• 临床保真度：肿瘤保留患者特异性组织病理学、基因表达模式和突变谱
• 异质性保留：维持肿瘤内多样性和克隆结构
• 预测价值：与临床结果的卓越相关性，特别是靶向治疗和免疫治疗
• 共临床应用：PDX模型可以从参加临床试验的患者中建立，实现实时生物标志物发现
• 耐药性建模：治疗压力下的连续传代产生匹配的耐药模型

    PDX局限性：

• 成本：与CDX模型相比每个动物成本高3-5倍
• 建立率：60-80%的患者肿瘤成功植入，不同肿瘤类型间存在差异
• 时间要求：代建立需要2-6个月才能用于实验
• 传代依赖性漂移：长时间传代可导致基质替代和遗传进化
• 免疫缺陷要求：标准PDX模型无法评估免疫治疗，除非人源化

模型选择决策框架

    使用CDX模型的情况：

• 评估细胞毒性化疗药物或标准护理组合
• 进行需要高通量的大规模化合物筛选
• 进行需要频繁采样的药代动力学-药效学（PK-PD）研究
• 测试具有已确立机制和已知靶点途径的化合物
• 在早期开发中优化配方和给药方案
• 在紧张的预算和时间限制下生成概念验证数据

    使用PDX模型的情况：

• 开发针对特定致癌驱动因子的靶向治疗（如KRAS G12C、EGFR外显子19缺失）
• 评估肿瘤特异性抗原表达至关重要的抗体药物偶联物（ADC）
• 在临床试验设计之前，在分子定义的患者群体中测试化合物
• 为患者的分层策略生成生物标志物数据
• 建立与临床和临床前臂平行的共临床试验
• 研究靶向治疗获得性耐药的机制
• 在遗传特征化肿瘤模型中开发组合策略

    整合CDX-PDX策略：

• 早期开发：CDX模型用于初始疗效筛选、PK-PD优化和耐受剂量测定
• 晚期临床前：PDX模型用于靶点验证、预测性生物标志物鉴定和耐药机制研究
• 临床转化：来自临床试验患者的共临床PDX模型，用于实时生物标志物和反应预测

爱思益普CDX和PDX平台能力

    CDX平台：

• 600+人类癌症细胞系可用
• ICECP™ 170预定义panel，覆盖21种癌症类型
• 用于生物发光成像的荧光素酶标记细胞
• 皮下、原位和转移模型配置
• 用于特定靶点或报告系统的定制细胞系工程

    PDX平台：

• 具有基因组和转录组数据的分子特征化PDX模型
• 低传代维持以保留临床保真度
• 与匹配患者和PDX生物标志物分析共临床试验能力
• 治疗压力传代下的耐药PDX生成
• 用于ADC评估的专门模型，包括靶点表达验证

数据整合：从细胞panel到动物模型

    爱思益普的整合平台实现从体外到体内的无缝转化：

• ICECP™细胞panel筛选识别响应的肿瘤类型和分子脆弱性
• CDX模型使用已建立的、可重复的系统验证体内疗效
• PDX模型确认临床相关性并生成预测性生物标志物数据
• 生物信息学分析将体外和体内发现与临床数据集相关联

    这种整合方法化临床前数据的预测价值，同时优化开发管道中的资源配置。

结论

    CDX和PDX模型是互补工具而非竞争替代品。CDX模型为早期开发提供效率、可重复性和成本效益，而PDX模型为晚期和转化项目提供临床保真度和预测价值。与开发阶段和治疗机制对齐的战略部署两种平台，对于高效的肿瘤药物开发至关重要。