心血管疾病仍然是全球死亡的主要原因，推动了对心力衰竭、心律失常、高血压和血栓性疾病治疗创新的重大投资。然而，心脏药物开发携带重大风险，正如众多药物因心脏不良反应而被撤市所证明的——著名的是hERG通道抑制导致的QT延长和尖端扭转型室性心动过速。爱思益普提供全面的心血管药理学平台，将体外安全筛选与体内疗效和安全性评估相结合，支持心脏药物开发项目。

药物开发中的心脏安全挑战

    心脏安全负债约占药物撤市和黑框警告的30%。主要机制包括：

• hERG钾通道抑制：心室复极延长和QT间期延长
• Nav1.5钠通道阻断：QRS增宽和传导异常
• L型钙通道效应：房室传导阻滞和心动过缓
• 脱靶β-肾上腺素能或α-肾上腺素能效应：心律失常和血流动力学不稳定

    虽然体外安全药理学筛选（hERG、Nav1.5、Cav1.2）提供必要的早期危害识别，但动物模型需要评估药物候选物在全身药代动力学、代谢物谱和生理反馈机制背景下的综合心血管效应。

爱思益普心血管平台

    体外安全筛选：

    1、爱思益普作为ICESTP安全panel的一部分提供全面的心脏离子通道筛选

• hERG膜片钳：手动和自动全细胞记录，IC50测定
• Nav1.5筛选：QPatch自动膜片钳用于钠通道阻断评估
• Cav1.2 L型钙通道：用于钙通道效应的电压钳记录
• 综合心脏panel：IKs、IK1、Ito和辅助通道靶点，用于全面负债评估
• CiPA合规实验：与综合体外致心律失常评估倡议一致的体外实验

    体内心血管模型：

    1、心脏安全药理学模型

• 麻醉犬/心血管遥测：连续ECG、血压和左心室功能监测
• 清醒遥测模型：在正常活动期间评估心血管效应的慢性植入模型
• QT延长模型：具有药代动力学-药效学（PK-PD）相关性的清醒犬或猴模型
• 动脉血压监测：用于高血压和低血压负债评估的大鼠和犬模型

    2、心力衰竭模型

• 心肌梗死模型：具有超声心动图和血流动力学终点的大鼠和大型动物冠状动脉结扎
• 压力负荷模型：主动脉横缩（TAC）和肺动脉束扎
• 容量负荷模型：主动脉腔静脉瘘和二尖瓣反流模型
• 毒素诱导心肌病：阿霉素和异丙肾上腺素模型

    3、心律失常模型

• 心房颤动模型：猝发起搏和急性心包炎模型
• 室性心律失常模型：梗死后模型的程序电刺激
• Brugada综合征模型：钠通道功能障碍的药理学和遗传模型
• 长QT综合征模型：具有QT监测的药理学hERG阻断

    4、高血压模型

• 自发性高血压大鼠（SHR）：原发性高血压的遗传模型
• Dahl盐敏感性大鼠：具有肾脏受累的饮食诱导高血压
• 肾血管性高血压：两肾一夹（2K1C）和一肾一夹（1K1C）模型
• 血管紧张素II输注：肾素-血管紧张素系统激活的急性和慢性模型

    5、缺血-再灌注模型

• Langendorff灌注心脏：用于评估缺血预适应和心脏保护剂的离体模型
• 体内冠状动脉闭塞：具有梗死面积测量的大鼠和大型动物模型
• 远程缺血条件：用于心脏保护评估的肢体缺血模型

整合心血管安全和疗效工作流程

    爱思益普的心血管平台支持全面的开发工作流程：

• 早期危害识别：hERG、Nav1.5和Cav1.2筛选，自动膜片钳
• 二级药理学：44靶点或90靶点安全panel，用于脱靶负债评估
• 体内安全药理学：具有整合PK-PD分析的清醒遥测模型
• 疗效评估：具有相关功能和生物标志物终点的疾病特异性模型
• 作用机制研究：离体组织实验、电生理学和受体结合研究
• 监管支持：GLP合规研究用于IND支持的安全包

心血管模型选择的关键考虑因素

• 物种选择：犬和非人灵长类动物为QT评估提供与人类接近的电生理同源性，而啮齿动物提供成本有效的疗效筛选
• 终点整合：结合血流动力学、电生理学和生物标志物数据提供全面风险评估 
• PK-PD相关性：理解药物暴露与心血管效应之间的关系对于临床转化至关重要 
• 监管一致性：ICH S7A/B指南和FDA指导文件为研究设计提供依据

结论

    心血管药理学动物模型对于识别安全负债和展示心脏药物开发的治疗疗效至关重要。爱思益普的整合平台，从离子通道筛选到体内心血管遥测，提供推进心脏治疗药物临床前开发所需的全面能力，同时确保严格的安全评估。